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介孔氧化硅纳米粒子由于其均一的孔径、大的比表面积、高的孔容、易于修饰的表面特性以及良好的生物相容性,在近年来已逐渐成为生物医学成像、药物输送和基因治疗的理想载体。磁性氧化铁纳米材料由于在磁导药物装载输运、磁热疗、磁共振成像(MRI)造影剂以及生物材料磁分离等各生物医学领域的潜在应用而受到极大关注。由纳米介孔氧化硅和磁性氧化铁纳米材料复合而成的磁性/介孔氧化硅药物传输体系(MMS-DDSs)能够在外加磁场的引导下选择性地将药物输运到活体中的指定器官和组织,同时它们的行踪可以用MRI技术跟踪。通过在磁性/介孔氧化硅纳米复合材料中设置空腔结构,可大大提高其对抗癌药物特别是疏水性药物的担载量。本工作主要围绕带有空腔的磁性/介孔氧化硅纳米复合材料的控制合成与功能化及其生物医学应用展开了研究。全文共五章。
第一章概述了介孔氧化硅和磁性氧化铁纳米材料的制备及其生物应用的研究进展以及磁性/介孔氧化硅纳米复合材料的研究现状,并提出了本工作的选题意义。
第二章合成了一种聚乙二醇(PEG)和叶酸(FA)修饰的多功能铃铛型磁性/介孔SiO2纳米微球(RMMSNs)。所得RMMSN-PEG/FA纳米复合材料集磁靶向、受体特异性靶向、MRI和药物传输等功能于一身。它们具有很小的细胞毒性和很低的溶血活性。普鲁士蓝染色和MRI实验表明,粒子表面嫁接FA能够增加RMMSN-PEG/FA被FR(+)HeLa细胞的摄取量,而在FR(-)MCF-7细胞中的摄取量则较低。功能化的RMMSNs对疏水抗癌药物多烯紫杉醇(DOC)具有较高的担载量和在PBS中很低的泄漏量。当偶联了FA后,担载了抗癌药物DOC的纳米微球能够选择性地靶向和杀死叶酸受体高表达的细胞。并且,经尾静脉注射,进入小鼠活体内的纳米微球能够在外加磁场引导下被输运到指定的器官。以上结果表明,RMMSN-PEG/FA有望用于生物成像和靶向药物输送。
第三章以棒状β-FeOOH纳米粒子为模板,采用了原位分解/还原的方法,合成了一种具有空腔和双层壁的磁性/介孔纳米复合结构HMMNSs。首先采用水热法以聚乙稀吡咯烷酮(PVP)为软模板剂制备了尺寸均一的β-FeOOH纳米棒;接着以β-FeOOH纳米棒为模板制备了β-FeOOH/有机硅酸盐核壳结构,然后通过简单的分解/还原过程在外层氧化硅中产生介孔,同时将内核β-FeOOH原位转变成中空的磁性Fe3O4纳米胶囊,从而得到具有空腔和双层壁结构的HMMNSs;所得HMMNSs具有大的BJH孔容(>0.60 cm3 g-1)、磁性内层和介孔氧化硅外层贯穿的孔道结构、大的饱和磁化率和很低的矫顽力、在水溶液中较好的分散性以及容易被磁铁收集等特性,因此有望用作药物存储和可控释放的良好载体。
第四章对上述所制备的具有中空内核和独特的磁性/氧化硅双层纳米介孔壳层结构的HMMNSs进行了表面改性,偶联了荧光染料异硫氰酸罗丹明B(RBITC)和生物相容性聚合物PEG,并研究了所制备的HMMNS-R/P纳米复合材料在生物医学领域的应用。结果发现,所制备的HMMNS-P/P纳米复合材料具有良好的血液相容性,并且对MCF-7、HeLa和L929细胞具有很低的细胞毒性;体外流式细胞实验、荧光共聚焦成像和MRI研究显示,HMMNS-R/P纳米复合材料容易被癌细胞摄取;活体内T2加权MRI实验表明,材料经静脉注射30 min内,小鼠肝和脾的MRI信号明显下降,可见给药后纳米复合材料的体内生物分布可用MRI技术进行跟踪;不溶于水的抗癌药物(DOC或喜树碱(CPT))可有效地被装载到HMMNS-R/P纳米复合材料中,所得纳米药物传输体系的细胞毒性明显高于游离药物。以上这些有利的结果表明,HMMNS-R/P纳米复合材料有望用于双模式生物成像和疏水抗癌药物的传输。HMMNSs可进一步偶联其他生物分子(比如抗体和蛋白质),以构建用于各种癌症的诊断和靶向治疗的多功能体系。
第五章对本工作所得的重要结果进行了总结,并展望了所制备的材料在生物医学领域的应用前景。