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甲型流感病毒是造成季节性流感和历史上几次流感大流行的主要病原体。为了在宿主体内存活和复制，流感病毒一方面需要利用宿主细胞信号通路进行有效复制，另一方面又要抵抗宿主细胞的抗病毒作用。其中，宿主的SUMO化修饰系统就是病毒所劫持和利用的关键信号通路。 SUMO化修饰类似泛素化修饰，由一系列E1、E2、E3酶联反应介导，最终将SUMO蛋白共价结合到目的蛋白上。SUMO化修饰是一个高度动态可逆的过程，对细胞的许多重要生理过程都起到调控作用，包括蛋白细胞核质转运、基因转录、DNA复制和修复、抵抗感染等。正因为SUMO化修饰的重要作用，许多病毒被报道可以通过多种不同机制利用或者干预宿主SUMO化修饰系统。其中正粘病毒科的流感病毒最近被发现可以与宿主SUMO化修饰系统发生广泛的相互作用。例如，流感病毒的NS1和M1蛋白自身可以被SUMO化修饰从而促进病毒复制。 本项研究工作中，我们筛选了甲型流感病毒核糖核蛋白复合体的重要组成蛋白(PA，PB1，PB2，NP)，发现核蛋白NP在细胞转染和病毒感染条件下均可以被SUMO化修饰，并且在不同病毒亚型毒株中（包括最近流行的H7N9毒株），NP蛋白的SUMO化修饰都十分保守。通过定点突变和剪接体构建，我们发现SUMO化修饰位点位于NP蛋白N端的赖氨酸上，因此，被半胱天冬酶Caspase剪切1-16位氨基酸缺失的NP不能发生SUMO化修饰。将NP蛋白N端的修饰区域偶联到不能被修饰的GFP蛋白上，可以赋予GFP蛋白被SUMO化修饰的能力。功能研究表明，NP的SUMO化修饰不影响蛋白的稳定性和聚合酶活力，而是通过调控了NP蛋白细胞核质转运动态过程，促进了病毒的复制和生长。通过反向遗传学技术拯救的NP蛋白SUMO化位点突变的病毒生长显著减缓并极易发生回复突变，说明SUMO化位点对病毒生长是必不可少的。病毒颗粒形态分析发现，含有NP蛋白SUMO化修饰位点突变的病毒粒子大多呈长条状，而野生型病毒粒子则大多呈圆球状，这表明SUMO化修饰可能参与了病毒的包装和释放进而调控病毒粒子的形态。此外，我们还发现，PIASxa可以特异性增强NP蛋白的SUMO化修饰，并且促进病毒复制，可能是催化NP蛋白SUMO化修饰的主要E3连接酶。综上，本项研究结果表明流感病毒NP蛋白在N端发生SUMO化修饰决定了流感病毒在宿主细胞中的有效复制和病毒颗粒形态。基于发生在NP蛋白上的SUMO化修饰极为保守，本项研究不仅揭示了重要的甲型流感病毒分子致病机制，更提示了流感病毒NP蛋白的SUMO化修饰可能作为广谱性抗流感病毒药物的靶点。