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阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是一种常见的渐进性神经退行性疾病，表现为认知功能障碍和记忆力减退，严重威胁着人类的健康，其发病机制的细节尚不完全清楚。该病的标志性病理表现为:胞外的淀粉样斑和胞内的神经原纤维缠结。Sirtuin家族蛋白2(SIRT2)是NAD+依赖的组蛋白去乙酰基转移酶(HDAC)家族成员之一，参与多条生化通路。在多种神经退行性变模型中，抑制SIRT2的去乙酰化酶活性具有神经保护作用。但关于SIRT2在AD发病中的作用，目前鲜有报道。本研究以广泛应用的APP/PS1转基因小鼠作为AD模型，同时建立了去乙酰化修饰干预模型(APP/PS1&SIRT2-/-小鼠)，脑片免疫染色结果显示，降低SIRT2表达显著减少AD小鼠脑内淀粉样斑(Aβ)的沉积，改善AD小鼠早期生存率。为进一步明确SIRT2的去乙酰化作用对淀粉样斑沉积的影响机制，我们通过免疫共沉淀和乙酰化实验证实，SIRT2与淀粉样前体蛋白APP相互作用，并去乙酰化修饰APP，提示SIRT2可能是通过调控APP的乙酰化水平影响其水解途径，从而影响Aβ的沉积。行为学实验结果显示，SIRT2敲除能够显著改善AD小鼠的认知障碍。综上所述，本研究解析了SIRT2的去乙酰化作用在AD发生发展中的可能的作用机制，为探索SIRT2抑制剂的潜在治疗价值和寻求有效的靶点药物提供了可靠的实验依据。