淫羊藿素抗肾细胞癌的作用及其机制研究

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肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是最常见的肾脏恶性肿瘤之一,近年来肾癌的发病率呈逐年攀升的态势。由于肾癌对放疗、化疗、免疫治疗均不敏感,目前仍无有效的治疗手段。随着对肾癌分子机理认识的深入,不断有新的分子靶向治疗药物用于肾癌的治疗,一定程度上改善了患者的预后状况。但是,这些治疗抗肿瘤的持续效果差,且副作用大。因此,肾癌治疗仍然是临床面临的一个挑战,而迫切需要开发更为安全有效的治疗手段和药物。  淫羊藿素是从中药淫羊藿中提取的一种黄酮类药物单体。已有的研究表明,淫羊藿素具有多种药理活性如抑制破骨细胞分化、诱导胚胎干细胞分化、保护刺激神经元分化、促进小鼠胚胎干细胞的心脏分化、抗癌效应等。淫羊藿素可以诱导人子宫内膜癌细胞凋亡,通过抑制ERK信号的表达抑制乳腺癌细胞干细胞的生长;在血液肿瘤中,淫羊藿素能够通过调控MAPK,Akt和JAK2/STAT3信号通路抗慢性中性粒细胞白血病。目前文献中有关淫羊藿素对肾细胞癌的作用及机理的研究鲜有报道。  本文利用细胞实验和小鼠肿瘤模型,研究了淫羊藿素抗肾细胞癌的作用及其分子机制。主要开展了以下6个方面的研究工作:1)利用MTS法检测淫羊藿素对肾癌细胞生长的影响;2)利用Annexin-V-FITC/PI双染和流式细胞术检测淫羊藿素诱导肾细胞癌细胞凋亡;3)利用Western blot检测淫羊藿素对肾癌细胞生长、凋亡相关蛋白含量的影响;4)利用Western blot技术进行淫羊藿素抑制肾细胞癌所涉及的细胞内主要癌症相关信号通路的研究;5)利用细胞转染技术,将STAT3siRNA和STAT3C引入肾癌细胞,验证STAT3活性是否直接影响到淫羊藿素对肾癌细胞的作用;6)在小鼠体内建立肾癌肿瘤动物模型,研究淫羊藿素抑制肿瘤体积生长及其机理。  所取得的主要研究结果如下:  1)淫羊藿素能够抑制肾癌细胞786-O和Renca的生长、诱导期凋亡,能够明显降低细胞中生长、凋亡相关蛋白的表达水平;  2)淫羊藿素对肾癌细胞的作用是通过JAK2-STAT3信号通路起作用的,而对ERK1/2和Akt并无明显影响;  3)在小鼠肾癌模型体内,淫羊藿素能够抑制肿瘤体积的生长,并抑制肿瘤血管的生成。能够降低肿瘤细胞中STAT3的活性以及其下游调控肿瘤生长、凋亡、血管生成相关蛋白的表达。  综上所述,淫羊藿素作为一种新的STAT3抑制剂,可开发为治疗肾细胞癌的潜在药物。
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