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肿瘤转移是癌症病人死亡的主要原因。为了深入研究肿瘤转移的分子机制,我们以裸鼠肿瘤转移产物的信号为读出值,建立了体内转移模型,我们通过筛选去泛素化酶的shRNA文库发现了 OTUD1这一新的肿瘤转移抑制因子。OTUD1基因敲减的肿瘤细胞有间充质细胞的特性。进一步的研究表明,OTUD1直接去除TGF-β信号通路的抑制因子SMAD7的泛素化,并阻止它的降解。OTUD1不仅去除SMAD7的K48连接的多聚泛素链,进而稳定SMAD7,而且去除SMAD7的K220氨基酸残基上发生的K33连接的多聚泛素链,进而暴露SMAD7的PY结构域,便于其和SMURF2结合,促进细胞膜上TGF-βⅠ型受体的内吞降解。因此,OTUD1通过去除SMAD7的泛素化,抑制TGF-β诱导的致癌性反应,从而抑制乳腺癌转移。在心脏异位转移裸鼠模型中,OTUD1的敲除能促进肿瘤的转移。利用临床数据库和病人样品分析,我们研究了 OTUD1对肿瘤转移的临床意义。OTUD1在多种类型的癌症中存在下调或者缺失。在乳腺癌和其他类型的癌症中,低表达或者遗传丢失的OTUD1往往和不良预后相关。在乳腺癌临床病人的样品中,OTUD1蛋白的表达和它的靶蛋白SMAD7的表达成正相关的关系。全基因组Array数据库的分析显示,OTUD1表达高的病人富集了 70种重要的BRCA1的靶基因。与BRCA1和BRCA2 一样,在P53缺失的细胞中,OTUD1的表达被原癌基因RAS所抑制。综上所述,首先我们采用的筛选方法可以应用于其他类型的癌症,为肿瘤相关因子的发现提供借鉴意义。其次,我们的研究揭示了一种新的蛋白调节方式,阐明了一种不常见的可逆修饰是如何来调控特定蛋白质之间的相互作用,并间接地决定TGF-βⅠ型受体在细胞膜上的稳定性。因此,我们的研究不仅鉴定了一个重要的肿瘤抑制因子OTUD1,而且为TGF-β信号通路提供了一个全新的调控机制,即OTUD1通过去除SMAD7的泛素化从而抑制肿瘤转移。