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Ras/RAF/MEK/ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在信号从细胞表面受体向核内转导，调控细胞生长，存活，分化和增值以及应对细胞外刺激（生长因子，细胞因子，或者是激素）等方面起到重要的作用。RAF磷酸化可以激活它的丝氨酸/苏氨酸活性，接着触发和激活下游的蛋白激酶MEK和ERK。ERK磷酸化一些转录因子例如ELK-1，调控基因表达，细胞骨架重组，代谢，从而引起细胞转移和肿瘤的发生和维持。因此，作用于这个靶点，例如，通过抑制BRAF，在现在人类癌症治疗领域已经变成一个很重要的方式。 一些BRAF基因的活性突变体已经被鉴定出来，其中在人类癌症中最常见的是600位的谷氨酸被缬氨酸代替(V600E，实际鉴定是V599E)。在黑色素瘤细胞中，跟野生型相比，这个单突变在细胞的增值，生长存活和维持功能方面增加了500倍的活性。大规模的基因组探测发现在大约7％的人类肿瘤中存在着BRAF的突变，结肠癌(5-22％)，乳腺癌(29-83％)，肝癌(22％)，卵巢癌(30％)，尤其是在黑色素细胞中(50-70％)。 RAF家族是丝氨酸/苏氨酸激酶，包括ARAF，BRAF和CRAF（也被称作RAF-1），它们有不同的生物化学活性(B-Raf＞C-Raf＞＞A-Raf)，RAF家族磷酸化和激活下游的MEK1/2。在小分子激酶抑制剂领域，出现了很多有代表性的市场药物例如SB-590885，AZ628，PLX4032（威罗菲尼）和RAF265。最近刚刚报道了PLX4032的详细的发现和临床实验过程，它是一个结合在激酶活性位点的选择性的BRAFV600E的抑制剂。 在过去的几十年里，吡唑和它的衍生物受到了持续的关注因为它们广泛的药效活性，例如抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗抑郁等。含有吡唑环的SB-590885是现在最热的研究药物，它抑制BRAFV600E的Ki值为0.16 nmol/L。同时，有报道称尿素衍生物拥有广泛的药效活性，例如抗癌，抗惊厥和CXCR3拮抗作用。另外，尿素衍生物作为抑制剂在现代药物化学中占据着重要的位置，例如NADH氧化酶和酪氨酸激酶受体（RTKs）。双乙基尿素的代表索拉菲尼就有很好的BRAF抑制活性。 这些前人的研究鼓励我们去设计和合成一种含有尿素结构的吡唑衍生物来作为抗癌药物。吡唑环和尿素结合的这种结构，可能会拥有协同的BRAFV600E的抑制效果。在我们课题组，发现了一些可以作为BRAF抑制剂的吡唑类衍生物而且有一些具有潜在的抗肿瘤活性。为了拓宽我们的研究，这里我们描述了一些目标化合物的合成并且分析了它们的药效关系。生物活性评价显示这些合成的化合物中有些具有潜在的BRAFV600E的抑制活性。分子对接帮助我们分析BRAFV600E和这些化合物的结合方式。基于活性数据来分析构效关系的QSAR模型也对后面的工作起到了指导作用。