宿主在与病毒千百万年的博弈中进化出天然限制因子(restriction factor)，构成机体“固有免疫”（intrinsic immunity）防线。TRIM5α(tripartite motif5 alpha)是一种宿主特异性的限制因子，能限制包括人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)、N型鼠白血病病毒(N-MLV)、猴免疫缺陷病毒I型(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)以及马传染病贫血病毒（EIAV）等在内的逆转录病毒的复制。TRIM-cyclophilinA（TRIMCyp）融合蛋白是TRIM5α的一种剪接异构体，由亲环素（CypA）经LINE-1介导逆转座于TRIM5基因形成TRIMCyp融合基因后，选择性剪接形成。现已在灵长类中发现3种独立起源的TRIMCyp，分别为鹰猴TRIMCyp模式、北平顶猴TRIMCyp模式和TRIMCypA3模式。TRIMCyp与TRIM5α一样以物种依赖的方式限制逆转录病毒，并以其基因型的不同影响宿主的感染进程。TRIMCyp在不同物种中的独立形成和进化揭示了宿主与病毒互作时产生的趋同进化现象，提示TRIMCyp的形成不是随机，而是在病毒压力下形成。因此，深度探究TRIMCyp的限制能力和机制对于拓展对限制因子的认识、了解宿主和病毒的共同进化和提供针对病毒的基因治疗策略具有重要意义。　　本实验室前期发现猕猴属的熊猴（Macaca assamensis）表达北平顶猴TRIMCyp模式的TRIMCyp融合基因，并以amTRIMCyp/amTRIM5α杂合子的形成存在。由于同一物种中的TRIMCyp和TRIM5α的相互作用及其对限制能力产生的影响研究尚未见报道，因此在检测amTRIMCyp和amTRIM5α各自限制逆转录病毒能力的基础上，更通过稳定共表达模拟两者在宿主细胞内的生理表达情况，以研究两者互作带来的影响。发现amTRIMCyp和amTRIM5α均能有效限制HIV-1的复制，amTRIM5α而非amTRIMCyp可有效限制N-MLV。当amTRIMCyp和amTRIM5α共表达时，细胞限制HIV-1能力极大增强，是单转染细胞的50-100倍，表明两者对HIV-1的限制能力有协同作用。然而，amTRIMCyp和amTRIM5α的共表达使得amTRIM5α限制N-MLV的能力丧失，提示在限制病毒活性中，amTRIMCyp对amTRIM5α具有主导性影响。此外，这也提示，熊猴TRIMCyp的产生对于机体的限制病毒能力的影响是一种利益权益的结果，即使机体失去了限制N-MLV的能力但极大增强了限制HIV-1的能力。amTRIMCyp和amTRIM5α对HIV-1的协同限制作用发生在其复制的逆转录早期，与amTRIMCyp和amTRIM5α的自身泛素化能力无关，并部分独立于amTRIMCyp与HIV-1衣壳蛋白的结合。免疫共沉淀显示amTRIMCyp和amTRIM5α直接结合，突变amTRIM5α破坏两者的结合使协同作用几乎丧失，提示amTRIMCyp和amTRIM5α的协同抗病毒作用依赖于amTRIMCyp与amTRIM5α的结合。与过表达实验结果对应的是，TRIMCyp/TRIM5α杂合子熊猴PBMC比TRIM5α纯合子熊猴PBMC更加不易感HIV-1。熊猴TRIMCyp和TRIM5α强大的协同限制作用拓展了对同源TRIMCyp和TRIM5α互作的认识，为动物模型的选择提供了理论基础，也为HIV-1的基因治疗提供了新的策略。　　此外，本实验室前期在非灵长类的树鼩（Tupaia belangeri）基因组中发现，树鼩不仅有5个TRIM5基因拷贝，还有TRIMCyp融合基因存在的现象。本研究集合了进化分析手段和功能验证的方法，针对该TRIMCyp的起源历程、进化机制、新功能产生机制等方面进行了细致研究。发现树鼩TRIMCyp融合基因的起源独立于其它3种灵长类TRIMCyp，是第4种新模式的TRIMCyp融合基因。该基因的形成集合了基因重复、逆转座和外显子重组3种重要的新基因产生模式，是一种罕见的新基因形成方式。CypA经逆转录作用插入树鼩TRIM5的第8外显子上游，选择性剪接时第2-7外显子与CypA逆转座子相连接，从而转录翻译为树鼩TRIMCyp融合蛋白。树鼩TRIMCyp受到强烈正向选择且高表达于免疫相关组织器官，并且显著高于其姐妹基因TRIM5-4。树鼩TRIMCyp不能限制HIV-1、SIVmac和N-MLV等病毒的复制，其不能限制HIV-1的原因不在于CypA提前终止，而在于其N端的RBCC结构域序列存在突变。人工构建的树鼩TRIMCyp原始基因则具有限制HIV-1的能力，提示该基因的形成也许不是偶然，而是在病毒压力下形成的。有趣的是，树鼩TRIMCyp而非TRIM5-4能负调控仙台病毒(SeV)介导的抗病毒天然免疫应答，提示树鼩TRIMCyp丧失了病毒限制功能而产生了新的免疫调控功能。本研究不仅扩展了对病毒限制因子TRIMCyp/TRIM5αt的功能和机制的理解，也为研究新基因产生、新功能产生和姐妹基因功能分化等提供了良好的素材。　　熊猴和树鼩TRIMCyp融合基因的功能研究让我们更深地认识了宿主与病毒的协同进化。不同物种中TRIMCyp融合基因的独立起源是宿主在病毒压力下的趋同进化现象，而不同TRIMCyp在功能上的进化和走向则各具特色，表现了宿主与病毒博弈下的必然性和特异性，也诠释了宿主基因的“适者生存”。