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子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,近年来随着生活水平的提高以及激素替代疗法的广泛应用,其发病率逐年升高。子宫内膜癌的病理学诊断主要是依据常规组织形态学而做出的。然而,因其组织学亚型的多样性和分类的复杂性,单纯依靠形态学对于约10%的病例很难做出明确的病理诊断。近年来,越来越多的研究证实子宫内膜癌组织中存在某些蛋白分子标志物,如:雌激素受体(estrogen receptor,ER),孕激素受体(progesterone receptor,PR),血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)等,免疫组织化学技术的应用也已成为病理学常规形态学检查的必要补充。本文拟对雌激素受体α亚型(ERα)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)与微淋巴管密度(microlymphatic vessel density,MLVD)三者在子宫内膜癌中的表达及其相互关系进行初步研究。
目的:
1.研究VEGF-C和ERα在子宫内膜癌组织中的表达情况。
2.以D2-40作为微淋巴管标记物进行微淋巴管计数,研究VEGF-C、ERα与MLVD三者间的相关性及其在子宫内膜癌发生、发展中的作用。为临床上判断子宫内膜癌患者的病情及预后提供预测指标,有助于肿瘤的个体化治疗。
方法:
选取河北工程大学附属医院2008~2011年手术及活检标本的存档蜡块共110例(入选病例术前均未接受放疗、化疗或其他治疗)。其中子宫内膜癌60例,根据2009年FIGO子宫内膜癌手术-病理分期标准,Ⅰ期36例,Ⅱ期14例,Ⅲ-Ⅳ期10例;组织学分级:高分化(G1)28例,中分化(G2)21例,低分化(G3)11例;子宫内膜增殖症30例和正常子宫内膜组织20例。
运用免疫组织化学方法(SP法)检测20例正常子宫内膜、30例子宫内膜增殖症和60例子宫内膜癌组织中VEGF-C和ERα的表达情况,并用D2-40抗体标记MLVD,分析子宫内膜癌不同手术-病理分期及组织学分级条件下三者表达的差异。采用SPSS13.0软件包进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。率的比较采用x2检验,两组均数间的比较采用t检验,三组均数间的比较采用单因素方差分析,相关性分析采用Spearman秩和检验,预后因素分析采用COX回归模型法进行,以α=0.05为检验水准。
结果:
1.VEGF-C蛋白阳性染色定位于肿瘤细胞的胞浆内。在正常的子宫内膜及子宫内膜增殖症中VEGF-C表达较弱,而在子宫内膜癌中其阳性表达率为58.33%。淋巴结转移组VEGF-C的表达(71.43%)高于无淋巴结转移组(56.60%)。Ⅲ-Ⅳ期患者组VEGF-C的表达(80%)高于Ⅰ-Ⅱ期患者组(54%)。VEGF-C的表达水平与组织学分化程度无关。
2.ERα蛋白的阳性表达主要定位于胞核中。与正常子宫内膜和子宫内膜增生症相比,子宫内膜癌中ERα蛋白的表达显著降低,在正常子宫内膜、子宫内膜增殖症以及子宫内膜癌中,ERα蛋白的阳性表达率分别为85%、86.67%和68.33%。ERα的表达随着肿瘤的进展有逐渐下降的趋势,Ⅰ期表达高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,高中分化癌的表达高于低分化癌,无淋巴结转移、病灶浸润深度<1/2肌层的表达高于有淋巴结转移、病灶浸润肌层≥1/2者。
3.子宫内膜癌组织中MLVD(16.82±4.73)高于正常子宫内膜(4.08±2.26)及子宫内膜增殖症(5.46±2.15)。MLVD与病变组织学分级和肌层浸润深度无关,而与子宫内膜癌临床病理分期相关,Ⅲ-Ⅳ期患者组(26.16±5.69)高于Ⅰ-Ⅱ期患者组(14.52±3.27),有淋巴结转移组(26.46±4.51)高于无淋巴结转移组(16.36±6.25)。
4. Spearman秩和检验相关分析结果显示,子宫内膜癌组织中VEGF-C的表达与ERα的表达成负相关(r=-0.511,P<0.05),MLVD与ERα的表达也成负相关(r=-0.438,P<0.05),而VEGF-C的表达与MLVD成正相关(r=0.632,P<0.05)。采用COX回归模型法进行预后因素分析。结果显示:年龄、绝经、手术-病理分期、组织学分级、肌层浸润深度、ERα蛋白表达、VEGF-C蛋白表达及MLVD与子宫内膜癌患者的预后相关(P<0.05)。
结论:
1.VEGF-C在子宫内膜癌中的表达明显高于正常子宫内膜和异常增生的子宫内膜,并与手术-病理分期有关,提示VEGF-C可能是子宫内膜癌发生发展的重要标志基因,是判断子宫内膜癌患者预后的重要分子生物学标志。
2.与正常子宫内膜组织相比,子宫内膜癌中ERα的表达显著降低,并且随着病理分期分级的增加有逐渐下降的趋势,提示ERα表达水平的下调可能与子宫内膜癌的预后相关。
3.MLVD随子宫内膜癌临床病理分期的增加而升高,提示其可作为判断子宫内膜癌预后的参考指标。
4.子宫内膜癌组织中ERα的表达与VEGF-C的表达及MLVD呈负相关,而VEGF-C蛋白表达则与MLVD呈正相关。提示ERα、VEGF-C、MLVD三者可能与子宫内膜癌的发生发展及预后密切相关。
5.子宫内膜癌患者的预后与年龄、绝经、手术-病理分期、组织学分级、肌层浸润深度、ERα蛋白表达、VEGF-C蛋白表达及MLVD相关。