目的:肠道上皮是人体细胞更新速度较快的部位之一,具有较强的辐射敏感性。乏氧诱导因子（Hypoxia inducible factor,HIF）是调节人体生理和病理过程的关键转录因子,在具有乏氧梯度的器官如胃肠道中具有重要的调节作用。先前研究发现HIF可以促进上皮细胞完整性并降低细胞内活性氧（Reactive oxygen speicies,ROS）水平,已被证明其在胃肠道具有辐射防护作用。因此,提高HIF的稳定性或转录活性可能是一种有效的辐射防护策略。HIF-1α活性主要依赖两组不同的细胞氧感受器协同调节:脯氨酸羟化酶（Prolyl hydroxylase domains,PHDs）和天冬酰胺酰羟化酶（Factor Inhibiting HIF,FIH-1）。我们已经对FIH-1抑制剂N-草酰-D-苯丙氨酸（NOFD）进行了体外与体内的辐射防护作用研究,但对于FIH-1抑制剂对胃肠道的辐射保护作用机制尚不清楚。本研究首先验证了体外FIH-1与PHD在不同氧气浓度下对HIF的转录活性影响,同时考察了 NOFD对胃肠道的辐射损伤作用,并进行了全转录组分析,以充分阐明FIH/HIF信号轴对胃肠道综合征的辐射保护机制。此外,本课题组首次合成了 FIH-1选择性抑制剂#13号化合物,并采用辐射损伤细胞模型与动物模型对其辐射防护作用进行系统评价。方法:本文的研究内容主要为3部分:（1）考察FIH-1与PHD不同氧气浓度下对HIF的转录活性影响,同时比较shFIH-1与PHD抑制剂FG-4592在体外细胞模型中的辐射防护作用。（2）采用C57BL/6小鼠辐射诱导肠损伤模型,评估了 NOFD对射诱导的肠屏障功能保护作用,同时提取小鼠隐窝细胞进行了全转录组测序分析,构建竞争性内源性RNA（Competing endogenous RNA,ceRNA）调控网络。（3）利用qRT-PCR对新型FIH-1抑制剂#13号化合物对于HIF的转录活性进行了研究,并建立体外辐射损伤细胞模型考察了#13号化合物在辐射诱导的细胞损伤中的作用。同时,建立辐射诱导的动物肠损伤模型,利用H&E染色、免疫组化以及qRT-PCR评估了#13号化合物在肠结构性损伤、隐窝干细胞、上皮屏障功能以及炎症方面的保护作用。结果:（1）与PHDs相比,FIH-1在中度乏氧条件下对HIF-1α的转录活性调控主导地位,而在常氧条件下,同时抑制FIH和PHD羟化酶活性在体外辐射防护中具有加合作用。（2）通过动物模型验证了 NOFD在辐射肠损伤中的保护作用,并利用全转录组测序方法构建了 FIH-1/HIF信号轴相关的ceRNA网络,发现了两种新的环状RNA（circRNA2909,circRNA0323）和两种 lncRNA（NONMMUT140549.1,NONMMUT148249.1）通过海绵化 miRNA-mmu-miR-92a-1-5p 促进 HIF-1 通路中HIF1A和NOS2的表达。（3）体外实验证明了 FIH-1选择性抑制剂#13在辐射诱导的细胞模型中具有抑制凋亡、促进增殖以及清除ROS的辐射保护作用。体内实验证明#13号化合物可维持肠道绒毛完整结构,抑制隐窝细胞凋亡、促进隐窝细胞增殖、保持肠上皮屏障功能完整性以及抑制炎症因子表达等,从而发挥辐射保护作用。结论:（1）FIH-1在中度乏氧条件下对于HIF的转录活性调控主导地位;（2）FIH-1抑制剂NOFD在肠道辐射损伤中具有保护作用,其机制可能是通过FIH-1/HIF信号轴参与ceRNA调控机制在辐射肠损伤中发挥保护作用;（3）新型选择性FIH-1抑制剂#13号化合物在体外可以有效提高细胞生存率,并在体内实验中通过促进肠干细胞增殖分化能力、激活肠道保护因子表达以及抑制炎症因子分泌实现对辐射诱导的肠损伤的保护作用。