肿瘤免疫治疗，是利用或调动机体的免疫系统攻击并清除肿瘤，是最有希望治愈肿瘤的治疗手段。在不同类型的免疫治疗策略中，肿瘤治疗性疫苗具有低毒性、易应用的特点，属于主动免疫治疗的范畴。研发有效的肿瘤治疗性疫苗，特别是机体在肿瘤免疫耐受和免疫抑制的环境下，激发主动抗肿瘤免疫应答的治疗性疫苗有着巨大的发展潜力，同时面临着严峻的挑战。基于肿瘤特异性多肽抗原的疫苗具有特异性高、副作用小、可控性强等特点，比传统的基于细胞或蛋白的疫苗优势更加突出。由于多肽本身免疫原性弱，因此需要采用与佐剂相结合的输送方式提高刺激免疫反应的能力。近年来大量的研究表明，纳米材料可通过多种机制的协同作用增强肿瘤抗原所诱发的免疫反应，为增强肿瘤抗原免疫原性提供了有力的技术手段和策略。本实验室前期研究发现，具有两亲性结构的聚合物分子聚乙二醇化磷脂(PEG2000-DSPE)能自发形成粒径20nm的球形胶束结构，并具有生物兼容性好、淋巴趋向分布等特性。本研究主要目标是利用这种纳米材料设计并发展一类新的胶束型肿瘤治疗性疫苗。　　肿瘤免疫治疗的首要目标是激发机体主动的抗肿瘤免疫，需提高肿瘤抗原的免疫原性，因此本研究首先考察PEG2000-DSPE胶束提高多肽抗原被免疫细胞识别及呈递的能力。外源性多肽类抗原一般以内吞的方式被树突状细胞(DCs)摄取，经溶酶体途径降解，MHCⅡ途径呈递;而经胶束化的多肽进入细胞的方式发生改变，胶束分子在细胞膜上将多肽直接释放到胞浆，不仅提高了抗原摄取的数量，而且改变了抗原呈递的途径，实现了高效的MHCⅠ呈递。　　为提高免疫系统对肿瘤抗原的应答，避免诱导免疫耐受发生，结合有效的免疫佐剂是激活抗原特异性免疫应答所必需的。单磷酰酯A(Monophosphoryllipid A，MPLA)是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的衍生物，MPLA部分保留了LPS的免疫刺激能力又极大地降低了LPS的毒性，是继铝佐剂之后被批准可用于临床的疫苗佐剂。PEG2000-DSPE胶束改变了MPLA分子的聚集状态，有效输将其输送至细胞膜与TLR4结合，极大地提升了MPLA的佐剂能力，进而增强了DCs激活T细胞的能力。　　抗肿瘤免疫治疗的核心目标是诱导肿瘤特异性细胞免疫应答，淋巴结是重要的免疫器官，其中的DCs是激发、调控和维持免疫应答的核心。PEG2000-DSPE胶束分子体内分布显示由于尺度效应经皮下注射后，富集于淋巴结，并特异性地与淋巴结内的抗原呈递细胞(APCs)发生作用，为递送治疗性疫苗有效成分到达其发挥作用的靶部位提供必要的条件。基于以上研究结果，本研究设计并构建了同时输送肿瘤多肽抗原和MPLA佐剂的PEG2000-DSPE胶束型肿瘤治疗性疫苗。在宫颈癌TC-1和肠癌MC38-OVA小鼠肿瘤模型上，胶束型治疗性疫苗增强了肿瘤抗原的细胞特异性免疫应答，有效地控制了原位肿瘤的生长甚至使之消退，生存期得到显著延长。进一步将胶束型治疗性疫苗与传统的化疗或手术治疗相结合实现更佳的疗效，有效地控制了肿瘤的复发。　　通过胶束型肿瘤治疗性疫苗输送机制和免疫学机制的研究，证实了PEG2000-DSPE胶束是一种较为理想的输送肿瘤多肽抗原和佐剂分子的载体。在实现抗原与佐剂共同输送的同时，依靠其在组织水平和细胞水平对抗原和佐剂的高效协同递送能力，显著强化了抗原特异性免疫应答，改善了体内免疫环境，使疫苗的抗肿瘤能力得到充分的发挥，为肿瘤治疗性疫苗的设计与开发提供了理论指导和借鉴。