神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一类慢性的神经系统的疾病，主要因脑中特定神经元的坏死和退变引起的。大多数的神经退行性疾病都有一个共同的特征：在病人的脑中，突变的蛋白在细胞外或细胞内异常的聚集，形成聚集体或包涵体。例如，与肌肉萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS)相关的致病蛋白TAR DNAbinding protein-43(TDP-43)，在病人的脑细胞内被检测到突变的TDP-43蛋白形成的聚集体等。　　 肌肉萎缩性侧索硬化症是神经退行性疾病的一种。分为家族遗传性和散发性两种。基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变有关，这些基因突变患者仅占家族遗传性病例的20％。TDP-43是最近发现的一个与遗传性和散发性ALS以及其他一些神经退行性疾病发病相关的蛋白，目前TDP-43蛋白被认为是除SOD1外引起ALS的一种主要致病蛋白。突变的TDP-43蛋白在细胞的胞浆中形成泛素化的聚集。这个聚集被认为是有毒性的，它可能导致神经元的死亡，携带突变TDP-43基因的转基因鼠具有与人类ALS极为相似的症状。因此对TDP-43蛋白降解机制的研究对我们研究ALS的发病机制有着重要的意义。　　 本文主要通过对野生型的TDP-43蛋白和病理突变的25KD的TDP一43(TDP-25)蛋白的降解途径进行探讨，揭示了其具体降解途径，主要研究结果如下：　　 我们先将与绿色荧光蛋白相嵌合的野生型的TDP-43蛋白(GFP-TDP-43)和病理突变的TDP-43蛋白(GFP-TDP-25)分别转染到HEK293细胞中，用MG132处理后，将细胞收集下来检测TDP-43和病理突变的TDP-25的蛋白量的变化。我们发现：加了MG132的实验组，其蛋白降解受到抑制，且病理突变的TDP-25的现象远比野生型的TDP-43蛋白明显，同时，内源性的TDP-43蛋白降解也受到影响。另外，免疫共沉淀的结果显示，病理突变的TDP-25的泛素化程度比野生型的TDP-43强。细胞免疫荧光化学的结果也显示，MG132处理后，TDP-43和病理突变的TDP-25在细胞内的聚集都明显增加。说明野生型的TDP-43和病理突变的TDP-25都可以通过泛素蛋白酶体途径降解。　　 在细胞内，我们发现溶酶体标志蛋白，LC3(RFP-LC3)与GFP-TDP-25有共定位的现象。这提示我们TDP-43蛋白可能通过溶酶体途径降解。　　 为了进一步揭示野生型的TDP-43和TDP-25是否通过溶酶体途径降解，我们分别用溶酶体降解途径的抑制剂3-MA/pepstaineA和促进剂Trehalose处理，发现3-MA/pepstaineA处理后，蛋白降解受到抑制，且TDP-25远比野生型的TDP-43明显。同时，Trehalose处理后，蛋白降解加快，TDP-25降解比TDP-43明显。　　 通过以上实验，我们得出结论：野生型的TDP-43和病理突变的TDP-25既能通过泛素蛋白酶体途径降解也能通过溶酶体途径降解，且病理突变的TDP-25的降解较野生型的TDP-43快。这提示我们能增强这两条通路的药物都有可能成为其治疗的手段。