他汀类药物(statins)通过竞争性结合生物胆固醇合成限速酶-HMG-CoA还原酶,从而阻断甲羟戊酸形成,最终达到有效降低胆固醇合成的效果。与其他降脂药物相比,他汀类药物降低血清胆固醇和低密度脂蛋白效果显著、副作用小、安全性高,是目前临床上治疗高胆固醇血症的一线药物。临床应用中发现他汀类药物除降血脂作用外,同时还具有逆转内皮功能异常、调节免疫功能、减少室性心律失常及血栓形成等多效性效果。近年来研究进一步发现,他汀类药物对肿瘤细胞具有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管发生、降低侵袭转移能力等作用。大量体内外实验均证实,他汀类药物对前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌及乳腺癌等多种癌细胞均有显著抑制作用,且对正常细胞影响不大,是一种较有潜力的抗肿瘤药物,其抗肿瘤作用及机制已成为近年来研究的热点之一。目前研究发现,在癌变与抑癌过程中活性氧与自由基发挥着重要作用。事实上,癌细胞和癌组织主要在氧浓度低的机体内环境下生存,而且比正常细胞的抗氧化防御系统脆弱。抗癌剂多可产生活性氧和自由基并大量聚集于癌组织,从而发挥抗癌作用。当癌细胞处于氧化应激状态时,细胞内ROS量升高并激活相应的抗ROS防御体系,例如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)及抗氧化物质(如维生素C、维生素E)等。超氧化物歧化酶(SOD)根据其所含金属辅酶因子的不同可分为3类：铜锌超氧化物歧化酶(Cu/ZnSOD, SOD1)、孟型超氧化物歧化酶(MnSOD,SOD2)和含铁超氧化物歧化酶(FeSOD,SOD3)。其中锰型超氧化物歧化酶是线粒体内主要的酶性自由基清除剂,对维持胞内氧化还原平衡至关重要,且与肿瘤发生相关。为了明确他汀类药物在肺癌治疗中的应用可行性及其潜在的抑癌机制,本文以肺癌细胞A549为研究材料,探讨辛伐他汀通过氧化应激及抑癌基因sod2的上调抑制A549的增殖。本文首先进行了辛伐他汀对A549生长抑制的量效测定和时效测定,然后选择辛伐他汀50gmol／L,60gmol／L两个浓度分析药物作用前后肺癌细胞A549中ROS、MDA、总SOD活性、SOD2活性水平的变化。为了进一步论证辛伐他汀对A549抑制作用与氧化应激之间的相关性,本文还分析了维生素C(Vc)对辛伐他汀细胞毒性的缓解作用。最后选用半定量RT-PCR的方法分析了药物处理后A549细胞中sod2的表达变化。本文首先采用MTT法分析了辛伐他汀对A549增值的抑制作用。实验结果显示辛伐他汀作用肺癌细胞48h后,可产生显著的抗细胞增殖作用,且呈明显的剂量和时间依赖性,并初步获得辛伐他汀对A549的IC50约为50μmol／L。然后选用50μmol／L,60μmol／L的辛伐他汀作用A549,48h后进行检测分析。结果发现细胞内MDA水平、SOD和SOD2活性均存在显著上调,而VC的加入则可有效缓解辛伐他汀所引起的这种改变。说明辛伐他汀可破坏胞内氧化还原平衡,促使细胞内氧化应激增强,从而实现抑制细胞增殖的效果。锰型超氧化物歧化酶由基因sod2所编码,在最新的研究中报道sod2是一种潜在的新型抑癌基因.。辛伐他汀可以上调SOD2的活性,因此我们进一步分析了辛伐他汀对sod2 mRNA水平的调节作用。RT-PCR半定量分析显示,50μmol／L和60μmol／L辛伐他汀可以使sod2基因的mRNA水平分别上调18.2%和35%,说明辛伐他汀对A549的增值抑制可能是通过上调抑癌基因sod2来发挥作用的。上述实验结果说明辛伐他汀可有效抑制肺癌细胞A549的增殖,其机制可能涉及到氧化应激以及对抑癌基因sod2的上调作用。辛伐他汀作为一种可能的抗肿瘤药物,其具体作用机制和信号途径尚需进一步阐明。