[背景]情绪应激贯穿生活事件,并影响认知功能。生活中,与情感相关的事情总让人记忆深刻,但另一方面,情感障碍的精神病患者也常常伴有认知功能的减退。为何情绪应激即可促进亦可损伤认知功能,其机制尚不清楚。本研究以情绪应激的性质为切入点,探讨“习得性绝望”(hopelessness)和“习得性充满希望”(hopefulness)的情绪应激对海马依赖的空间学习记忆功能的影响及其神经环路和分子调节机制。[目的]1.明确情绪应激的性质是否决定了其对空间学习记忆功能的影响;2.阐明不同类型情绪应激(习得性绝望和充满希望)调控空间学习记忆功能的关键神经环路和分子开关。[方法]在本研究中,我们采用重复的不可逃避的足底电击(inescapable foot shocks,IFS)范式建立习得性绝望模型,采用重复的厌恶性足底电击辅以回避训练(escapable avoidance training,EAT,)建立习得性充满希望模型;采用Barnes迷宫和Morris水迷宫检测动物的空间学习记忆能力;采用FDG-PET扫描、c-Fos染色、最新环路示踪技术和在体电生理记录筛选并鉴定情绪应激调控空间学习记忆功能的关键神经环路;采用光遗传学技术选择性点燃或抑制关键神经环路,结合行为学检测明确其行为表型;采用Golgi-cox染色和脑片膜片钳电生理学技术检测海马突触传递可塑性及形态可塑性;采用蛋白质印迹技术检测关键突触相关分子的变化。[结果]1.EAT易化而IFS损伤海马依赖的空间学习记忆能力;2.杏仁核基底外侧核后部脑区(posterior part of basolateral amygdale,BLP)与腹侧海马CA1(ventral hippocampal CA1,vCAl)间存在兴奋性单突触投射;3.EAT增强BLP-vCA1突触输入,选择性光抑制BLP-vCA1突触输入消除了 EAT对海马依赖性空间学习记忆的易化作用;4.IFS损伤BLP-vCA1突触输入,选择性光激活BLP-vCA1突触输入显著改善IFS所致空间学习记忆损伤;5.单纯连续激活BLP-vCA1突触输入能有效模拟EAT对空间学习记忆的促进作用;6.光激活或EAT激活BLP-vCA1突触输入均能显著上调海马CA1区CREB及突触内AMPA受体水平,同时伴有CA1区突触传递和突触形态可塑性增强,而光抑制或IFS损伤BLP-vCA1环路,降低CA1区突触可塑性。[结论]1.杏仁核与海马间存在BLP-vCA1兴奋性突触输入联系;2.情绪应激的性质决定其对空间学习记忆功能的影响。习得性绝望或充满希望的情绪应激通过关闭或开启BLP-vCA1兴奋性突触输入双向调控海马依赖的空间学习记忆功能。[背景]精神情绪障碍(emotional disorders)在青少年期发病率高,其中,抑郁症是最常见的精神情绪障碍之一。氟西汀(fluoxetine,FLX)是目前唯一被正式注册可以用来治疗儿童和青少年期抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI),广泛用于青少年期抑郁症的治疗。然而,青少年时期是大脑发育的关键阶段,在此阶段神经系统大量细胞和分子层面重要事件(如神经发生,突触产生和树突棘修剪等)活跃发生。在此阶段的慢性FLX暴露可干预神经系统的发育,产生潜在的长远效应。这种长远效应的性质对指导临床用药意义重大。但是,目前对青少年期FLX暴露对其成年后认知功能的影响尚无报道。[目的]探讨青少年期FLX慢性暴露对成年期空间学习记忆的影响及其机制。[方法]采用出生后(postnatal days,PND)35天的雄性SD大鼠或同龄TRIPC1基因敲除小鼠,通过腹腔注射FLX或其溶媒剂(vehicle,VEH)连续给药15天,建立FLX慢性暴露及对照组动物模型。Barnes迷宫和水迷宫检测大鼠空间学习记忆能力。组织学检测海马DG区新生神经元数目,树突复杂性、树突棘数量及其成熟度。电生理学检测海马突触传递可塑性。[结果]1.青少年期FLX慢性暴露显著增强成年后的空间记忆能力,但成年后给予FLX无此促进作用。2.青少年期慢性FLX暴露促进海马DG区新生神经元存活。3.青少年期慢性FLX暴露显著增加海马CA1区和DG区神经元树突复杂性,促进树突棘的形成和成熟。4.青少年期慢性FLX暴露增强海马突触后功能,增加CA1区和-DG区PSD95、GluR1和或G1uR2的表达水平。5.青少年期慢性FLX暴露升高TRIPC1的表达水平,敲除TRPC1消除了青少年期慢性FLX暴露对新生神经元成活、树突可塑性以及空间记忆的促进作用。[结论]在青少年期这一大脑发育的重要阶段给予FLX可通过TRPC1促进海马新生神经元存活,增强海马树突可塑性,并促进成年后的空间记忆功能。[背景]阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最为常见的神经变性病,精神障碍及认知功能减退是AD患者最突出的临床表现。然而,其发病机制尚不清楚。微管相关蛋白tau是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典功能是促进神经细胞微管组装,维持微管的稳定性。Tau蛋白异常聚集是AD特征性病理改变,并与记忆功能减退程度呈正相关。海马的突触环路是组成大脑记忆地图的重要结构基础。海马是AD病程中极易受累的脑区。近年来愈来愈多的研究指出,海马不仅限于管理记忆,还以更加活跃的姿态参与到精神分裂症,重度抑郁和焦虑等一系列精神情感障碍之中。因此,海马神经环路中tau蛋白异常聚集可能在AD记忆减退、精神障碍中扮演重要角色。[目的]明确海马突触环路中异常tau蛋白聚集对焦虑行为和空间记忆功能的影响[方法]本研究采用病毒立体定位注射的手段,在成年小鼠海马的CA3脑区特异性成功表达人源性tau蛋白或突变的tau蛋白;采用离体脑片电生理记录检测海马环路功能的改变;选用经典动物行为学范式检测小鼠焦虑行为和空间学习记忆能力。[结果]1.海马CA3区异常tau蛋白聚集损伤海马突触环路可塑性。2.海马CA3区异常tau蛋白聚集损伤空间学习记忆功能,同时导致焦虑样行为。[结论]海马内异常tau蛋白聚集是导致AD样记忆障碍和焦虑行为的关键病理改变。