本文分两部分研究了三种单基因突变糖尿病的基因筛查和临床特点。 第一部分：中国人Rabson-Mendenhall 综合征一例胰岛素受体基因突变的筛查。 研究目的： 胰岛素受体基因突变引起的功能缺陷往往会导致严重的胰岛素抵抗，出现一系列特征的临床症候群，称之为遗传性胰岛素抵抗综合征，包括有A 型胰岛素抵抗综合征、Rabson-Mendenhall 综合征及矮妖精貌综合征（Leprechaunism 综合征）。 本研究通过对一例临床拟诊Rabson-Mendenhall 综合征的先证者及其一级亲属的胰岛素受体基因进行筛查，寻找该家系可能存在的胰岛素受体基因突变，从而进一步探讨受体水平的胰岛素抵抗机制及Rabson-Mendenhall 综合征的病理生理特点。 研究对象和方法： 上海市第六人民医院内分泌科于2005 年收治的一名11 岁女性患者,临床拟诊为“Rabson-Mendenhall 综合征”。该患者身高1.25m,体重23Kg，体重指数14.72kg/m2，随机血糖22.9mmol/L，HbA1c12.5％，对胰岛素及口服降糖药治疗均不敏感。临床表现为发育迟缓，形体略瘦，发际低，头发浓密，乳恒牙换牙提前，牙质增生，多毛，黑棘皮，阴蒂肥大。临床辅检提示高胰岛素血症及严重的胰岛素抵抗。先证者父母非近亲婚配且表型正常，否认糖尿病或其它代谢疾病家族史。 抽取先证者及其父母的外周静脉抗凝血, 按标准酚－氯仿法提取白细胞基因组DNA，采用PCR 直接测序法对先证者及其父母胰岛素受体基因的22 个外显子进行扩增并直接测序，将测序结果与Pubmed 上公布的标准序列进行比较分析从而确定突变位点，并选择93 例正常对照对相应外显子进行筛查。 研究结果： 1）先证者及其母亲胰岛素受体基因2 号外显子编码83 位氨基酸的密码子杂合突变即Arg → Gln (CGG-CAG)，该突变位于胰岛素受体α亚基胰岛素结合区，父亲未携带此突变，此突变为国际上首次发现的新突变； 2）先证者胰岛素受体基因17 号外显子编码1028 位氨基酸的密码子杂合突变即Ala → Val (GCG-GTG)，该突变位于胰岛素受体β亚基酪氨酸激酶结构域，双亲均未携带该突变，为先证者自发突变； 3）本次研究共发现胰岛素受体基因的12 个多态位点，其中内含子11 的一个多态位点为新发位点，外显子8，9，13，17 五个多态为同义突变，其余多态位点均位于非编码区。 研究结论： 本课题发现了中国人第一例Rabson-Mendenhall 综合征患者，并在基因水平予以证实。其胰岛素受体基因2 号外显子R83Q 杂合突变以及17 号外显子A1028V 杂合突变可能是导致该先证者高胰岛素血症及严重胰岛素抵抗的主要原因。 第二部分：单基因突变糖尿病与2型糖尿病临床特点的研究。 研究目的： 青少年发病的成年型糖尿病、线粒体基因突变引起的糖尿病以及胰岛素受体基因突变引起的糖尿病是目前已经证实的单基因突变糖尿病。前两者容易与2型糖尿病相混淆，本研究选择上海市第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病研究所以往筛查到的MODY3/5 以及线粒体基因突变糖尿病与早发2型糖尿病的临床特点进行比较，探讨单基因突变糖尿病与2型糖尿病之间临床特点的差异。 研究对象和方法： 1）选择22例（女15 例/男7 例）携带线粒体tRNALeu(UUR)A3243G 基因突变的糖尿病患者以及13 例（女7 例/男6 例）携带HNF1 α或HNF1 β基因突变的MODY患者，分别与151 例（女80 例/男71 例）2型糖尿病患者比较起病年龄、体脂参数、空腹血糖、胰岛素、C 肽及稳态模型评估法评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-B）。 2）比较11 例非糖尿病的线粒体基因突变携带者与82 例无此突变的正常糖耐量人群两组间的糖脂代谢指标。 研究结果： 1）线粒体基因突变糖尿病组体重指数、腰臀比、胰岛素作用和分泌的简易指标（HOMA-IR、HOMA-B）及空腹胰岛素水平均明显低于2 型糖尿病组（T2DM），高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）显著高于T2DM 组；MODY 组低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）和空腹C 肽低于T2DM 组，而HDL-C 比T2DM 组高。 2）糖耐量正常的线粒体基因突变携带者与非携带者之间的糖脂代谢参数无统计学差异。 研究结论： 与2型糖尿病相比，单基因突变糖尿病（线粒体基因突变糖尿病、MODY）发病较早，体形偏瘦，胰岛细胞分泌功能明显降低。