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转录激活因子4(Activating transcription factor4，ATF4)参与多种生物学过程，包括炎症应答、氨基酸代谢、内质网应激、脂质代谢和能量稳态调控。然而，ATF4在炎症性肠炎（inflammatory bowel disease，IBD）发病中的作用还需进一步研究。本研究分别利用qRT-PCR、western blot和免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)等方法检测了ATF4和Slc1a5在活动期IBD病人（21例CD、22例UC和31例健康对照）肠道粘膜组织中的表达情况。利用Atf4-floxed小鼠与Villin-Cre小鼠交配获得肠道上皮细胞(Intestinal epithelial cells，IEC)特异性敲除ATF4(IAKO)的小鼠。通过DSS处理小鼠建立实验性急性结肠炎模型。 本研究结果表明，与对照组相比，ATF4的表达在活动期IBD病人肠道粘膜和DSS诱导结肠炎小鼠结肠上皮细胞中显著下降。IAKO小鼠表现为自发性的小肠结肠炎(enterocolitis)，以及提高了DSS诱导结肠炎的易感性。体外细胞试验表明，siRNA敲低ATF4表达促进炎症因子表达，而过表达ATF4则抑制LPS刺激导致的炎症因子表达上调。明显低，IEC敲除ATF4显著降低了回肠潘氏细胞抗微生物肽（包括Defa-1、Defa-4、Defa-5、Camp和Lyz1）表达和血清谷氨酰胺（Glutamine）的水平。IAKO小鼠皮下注射补充Defa-1重组蛋白可以改善小肠炎和抑制DSS诱导的急性结肠炎，以及在饮水中补充Glutamine则显著提高了回肠抗微生物肽的表达，进而改善了小肠结肠炎。Slc1a5，一类肠道中表达的Glutamine转运体，体内和体外研究均表明其表达受ATF4直接调控。过表达Slc1a5显著提高了肠细胞内Glutamine的水平，同时抑制了敲低ATF4导致的炎症因子表达。与ATF4表达正相关，Slc1a5在活动期IBD病人肠粘膜中也是显著下降的。这些结果揭示了ATF4调控IBD的新机制，即通过直接调控Slc1a5的表达，从而影响肠细胞Glutamine的水平和抗微生物肽的表达。因此，ATF4可能成为治疗IBD的一个新的潜在靶点。