长链非编码RNA H19基因多态性与急性冠脉综合征发病风险及相关危险因素的关联研究

来源 :中国医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xiaotang111
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背景:冠心病(coronary artery disease,CAD)指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞,和(或)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,亦称缺血性心脏病,是目前世界范围内主要致死性疾病之一。在中国,急性冠脉综合征的发病率逐年上升,因急性冠脉综合征死亡的人数逐年递增。近年来,全基因组相关联研究(genome-wide association study,GWAS)揭示出越来越多的基因多态性(SNP)与CAD(包括ACS)发病风险密切相关。人类基因组序列中约有5%-10%的序列被稳定转录,除约1%的序列为蛋白质编码基因外,绝大部分为non-codingRNAs(ncRNAs)。根据ncRNAs的长度,可分为转录起始RNA(tiRNA)、Piwi蛋白相互作用RNA(piRNA)、微小RNA(microRNA)、小核仁RNA(snoRNA)和长链非编码RNA(lncRNA,>200nt)等。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是非编码RNA家族的重要成员之一,是目前生命科学研究领域中的热点。尽管lncRNA通常不直接参与编码蛋白,但其却可以在细胞生命活动过程中发挥重要的调控功能。H19基因属于lncRNA家族的重要成员之一,其广泛参与了各种病理生理过程的调控。有研究表明H19基因参与了冠心病的动脉粥样硬化的发生发展过程,其中rs217727和rs2067051两个多态位点已经证实与冠心病的发病风险存在密切关系,故我们拟采用病例-对照研究,选择H19目前研究最热的3个基因多态,研究其与急性冠脉综合征的关系,以揭示H19基因多态性与ACS发病风险及相关危险因素和临床特征的相关分析之间的关系。  目的:本文旨在探讨长链非编码RNA H19基因rs2735971、rs2839698、rs3024270三个SNPs与急性冠脉综合征发病风险之间的关系以及相关危险因素和临床特征中的预警作用。  研究方法:本研究收集了辽宁省汉族人群包括ACS患者(共209名)及与其同期年龄、性别匹配的对照人群(共186名)。应用KASPar的方法检测rs2735971、rs2839698、rs3024270进行基因分型,同时对比病例组和对照组两组之间性别、年龄、以及基因分布情况;采用多重回归模型及计算基因单倍体分析基因多态位点与ACS的发病风险;通过Logistic回归、MDR软件分析基因多态性位点与ACS的基因间基因交互作用。SNP间交互作用应用多重回归模型进行评估,并对年龄、性别因素进行校正。在进行临床特征与基因多态关系的分析时,首先选取基因多态致病的主要作用模型,当显性模型对于疾病贡献的P值小于隐性模型时,则选用显性模型分组进行与临床特征关系的分析,反之则选用隐性模型。P<0.05认为差异具有统计学意义。  结果:我们发现H19 rs2735971多态GA杂合子与GG野生基因型相比,罹患急性冠脉综合征的发病风险降低到0.50倍(P=0.003,95%CI=0.32-0.80)。该多态的隐性模型和等位基因模型同样发病风险降低到0.52或0.61倍(分别为P=0.004,95%CI=0.33-0.81或P=0.011,95%CI=0.41-0.89)。这种效应在女性、非吸烟者、非饮酒者亚组中更明显(分别为OR=0.29; OR=0.44heOR=0.40)。在H19 rs2839698多态CT+TT基因型存在的条件下,H19 rs2735971显性模型存在上位效应,罹患急性冠脉综合征的发病风险降低更为显著(OR=0.36)。而H19的rs2839698和rs3024270多态与急性冠脉综合征的发病风险未见明显相关性(P>0.05),但H19 rs2839698多态在老年人亚组中显性模型提高了罹患急性冠脉综合征的发病风险。H19 rs3024270多态在男性和非吸烟者亚组降低了罹患冠脉综合征的发病风险。在单体型分析中,H19 rs2735971-rs2839698-rs3024270多态A-C-C单体型降低了罹患急性冠脉综合征的发病风险到0.55倍(P=0.010,95%CI=0.35-0.87)。采用多因素Logistic回归分析,发现三种多态与宿主环境因素吸烟饮酒未见交互作用。但采用MDR分析,发现H19rs2735971-吸烟-饮酒构成的三因子预测模型可以提示急性冠脉综合征的发病风险,但该预测模型在积累效应中未得到验证。在进行相关危险因素分析时,H19rs2735971和rs2839698多态选用显性模型进行分析,而rs3024270多态选用隐性模型。我们发现,H19 rs2735971多态变异型GA+AA基因型与野生型相比,甘油三酯含量正常者居多,即含量过高者居少(P=0.039),且定量分析结果显示,该多态变异型者甘油三酯含量的均值低于野生型者(1.76±1.25 vs.2.69±2.77,P=0.044)。H19rs3024270多态CC变异基因型与GG+GC基因型相比,低密度脂蛋白的含量普遍降低(2.36±1.00 vs.2.98±1.01,P=0.005)。而这三种多态对冠脉病变严重程度未见相关性。  结论:H19基因多态性(rs2735971、rs2839698、rs3024270)与中国汉族人群ACS的发病密切相关,可以作为预测ACS发病风险以及危险因素和临床特征的分子标志。
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