【摘 要】
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周围神经损伤（peripheral nerve injury,PNI）因其发病率高,功能恢复差,一直是困扰临床实践的世界性公共卫生难题。周围神经出现外伤和退化性损伤后,神经组织的功能特异性决定了其致残的比例和危害的程度远高于其他组织损伤。神经损伤的快速再生和早期诊断同时限制了周围神经损伤的治疗效果。目前,临床体格检查和电生理诊断仍是诊断和监测周围神经损伤的两种主要方法。然而,这些方法对于及时、准确
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周围神经损伤（peripheral nerve injury,PNI）因其发病率高,功能恢复差,一直是困扰临床实践的世界性公共卫生难题。周围神经出现外伤和退化性损伤后,神经组织的功能特异性决定了其致残的比例和危害的程度远高于其他组织损伤。神经损伤的快速再生和早期诊断同时限制了周围神经损伤的治疗效果。目前,临床体格检查和电生理诊断仍是诊断和监测周围神经损伤的两种主要方法。然而,这些方法对于及时、准确地评估神经恢复并不理想,往往导致诊断延迟,错过最佳手术期。鉴于神经治疗学的时效性和个性化需求,迫切需要一种早期、直接、准确的检测方法来评估神经再生水平,更好地判断周围神经的修复效果。这不仅有助于更好地理解神经再生自然发生的机制,而且有助于为再生过程提供一个可视可控的干预环境。近年来纳米治疗诊断学的概念越来越被神经科学家所重视,它依赖于具备诊断和治疗双重功能的复合纳米材料,可实现基于影像学的导航治疗,并在治疗早期明确修复效果,还可能用于评估治疗药物或特定分子靶点在干预期间的生物分布。因此,多功能纳米诊疗一体化材料是神经医学领域的潜力工具,通过将几种纳米治疗技术和成像策略有机结合,有望实现周围神经损伤的早期诊断、个体化精准治疗和长期无创监测。本论文围绕周围神经再生的多个修复节点,构建了两种全新的针对不同种类神经损伤的诊疗一体化纳米平台,并分别对其神经修复效果、干预机制和神经成像能力进行了系统研究,归纳为以下两个部分。1.新型氧化铁纳米微球（microsphere-Fe3O4@COOH-BDA）促进周围神经损伤修复及长时顺行示踪研究。本研究我们成功制备了一种具备高空间分辨率和深组织穿透性的MRI和PAI双模顺行神经示踪探针（microsphere-Fe3O4@COOH-BDA）,其可通过轴突内化并参与顺行轴浆运输动态地描述了轴突延伸过程。通过损伤后神经活体成像和神经神经再生特异性免疫结果的比对,证实其实现了外周神经损伤再生的无创体内追踪,并具有较高的空间分辨率和穿透深度,以及丰富的对比度。同时引入微流控微球包封技术限制了示踪剂的泄漏,从而提供了神经解剖结构的良好可视化,并改善了持续的追踪效果。神经功能学和组织形态学评价以及全转录组测序证实了microsphere-Fe3O4@COOH-BDA可能通过影响生长锥中铁离子的浓度,调节细胞骨架行为,激活细胞粘附分子,诱导轴突延长以促进神经挤压伤修复。2.外泌体封装抗ROS碳点（R-CDs-IR@exo）对糖尿病周围神经病（DPN）大鼠早期诊疗作用研究。本研究进一步的将前述诊疗一体化思路拓展应用于糖尿病周围神经损伤的早期诊疗中。针对氧化应激这一DPN重要发生机制,我们成功合成了具有蓝色荧光和ROS清除双功能的碳点（R-CDs）,为了实现活体成像诊断、提高碳点细胞内化和利用度,利用体外电穿孔技术构建了R-CDs和IR Dye-800 CW共转染外泌体（CDs-IR@exo）,使雪旺细胞来源外泌体被标记上蓝/近红外双色光,并修饰神经靶向肽HNP401,CDs-IR@exo可以通过蓝光通道进行坐骨神经组织成像和近红外光通道进行隐神经活体成像,外泌体封装能够有效提高材料神经内化速率和延长IR-800滞留时间。通过建立大鼠糖尿病周围神经病动物模型初步验证了其对DPN损伤神经的干预作用,局部给药4周后,治疗组DPN大鼠的神经雪旺细胞凋亡显著减少、神经支配区感觉纤维存活数量上升。坐骨神经超微结构显示相较于DPN损伤组表现为雪旺细胞收缩、髓鞘结构分离、线粒体破坏,治疗组表现出雪旺细胞形态较为完整、髓鞘内膜趋向正常外观、线粒体空泡化减少的特征。结合全蛋白组学测定和下游验证表明,R-CDs能够通过抗ROS作用减缓线粒体功能障碍对神经的损伤,具备作为DPN早期干预纳米药物的潜力。综上,本研究聚焦周围神经损伤修复和成像这一研究痛点,以纳米治疗诊断学为研究工具,针对神经深部成像、神经再生微环境调控、退化性神经疾病诊疗三个研究维度,创制了两种各有侧重的全新神经损伤诊疗一体化干预体系,有望为周围神经疾病的精准个性化治疗提供新的理论依据和治疗手段,对提升神经损伤修复水平具有重要意义。
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