论文部分内容阅读
目前,医学科学家们在传统的抗癌方法(放射性治疗或化疗)的临床实践中的激发下,寻求了两种比较有前途的新方法,第一个是药物控释,它能实现药物的靶向性,降低毒副作用相对于传统的化疗。第二个是近红外光引发的光疗,光疗分为光热治疗(光引发的局部过热)和光动力治疗(光引发的活线氧)去实现更精确的靶向部位治疗。然而,以上三种治疗方法仍然处在发展阶段,它们中任何一种治疗单独存在几乎不能产生理想的癌治疗效果。首先药物靶向控释依旧会导致药物的耐药性从而降低治疗效果,其次光动力治疗主要作用于治疗的早期阶段,由于后期氧的耗竭,最后光热治疗最显著的表现是治疗的后期阶段,因为它需要一个过程去达到临界温度去杀死癌细胞,因此开发协同治疗的新手段最显得至关重要。本课题选用核壳结构多功能载药体作为研究客体,进一步研究材料的合成,多功能修饰,药物控释,光动力治疗,光热治疗的协同抗癌治疗及作用机制。 因此,本论文包括以下四个方面的内容:首先,采用一种柔和的方法将化疗与光动力治疗整合到一个纳米平台实现多功能抗癌。将NaYF4∶Yb,Tm@NaYF4(UCNPs)引入作为核,mSiO2作为壳,从而获得UCNPs@mSiO2的核壳结构。然后,通过一个简单的主体修饰,将TiO2纳米粒子成功的注入到mSiO2的孔道里(UCNPs@mSiO2-TiO2)。我们还通过控制滴加钛酸四丁酯(TBOT)的量来调整TiO2的注入量。然后,通过合成一个光敏感的邻硝基衍生物作为有机链(NB linker)将盐酸阿霉素(DOX)包封在介孔孔道里。在980nm近红外光的激发下,UCNPs发射出来的紫外光一定程度上能激发TiO2纳米粒子产生活性氧从而诱导光动力细胞毒性。此外,UCNPs的紫外发射光还能诱导NB linker断裂药物释放,从而实现化学治疗。最后,我们用透射电镜、广角XRD、红外光谱、荧光光谱、zeta电位等对材料的合成做了进一步的表征。另外,采用Hela细胞作为模型细胞,通过荧光拍照、MTT检测分析等证明了材料具有较好的靶向多功能治疗癌细胞。 再设计合成以刻蚀结构的上转换纳米复合材料为基础,将化疗、光动力治疗、生物成像整合在一个纳米平台上,从而实现多功能协同抗癌作用。我们仍然采用上转换纳米粒子(UCNPs)作为核,随后用实心二氧化硅和二氧化钛包裹形成核-壳-壳结构。然后,采用一种选择性的刻蚀方法将实心二氧化硅刻蚀留下最外层空心介孔二氧化钛。材料在980nm的近红外光照射下,发射出的紫外光可以激发二氧化钛产生单线态氧实现光动力治疗。考虑到大量的介孔和空穴结构及耐酸性药物释放性能对细胞特异性化疗具有重要意义,我们把抗癌药物DOX当做模型药物。我们期望这种化疗及光动力治疗的协同效果能加强癌细胞的毒性。此外,由于通过荧光共振转移(LRET)的转换机制,激发能使能量从上转换的高能级水平转移到DOX。因此,我们更加期望能通过监测上转换的荧光恢复来研究细胞内药物释放动力学。 然后,构建一个基于上转换纳米粒子(UCNPs)的多功能纳米平台,整合药物化疗、光动力、光热三种治疗于一体。首先设计合成拥有紫外发射的UCNPs作最里层的核,然后包含竹红菌素(HA)和碳纳米粒子(C-Dots)的实心硅作夹层壳,最后介孔二氧化硅(mSiO2)包裹在最外层。在980nm近红外光辐射下,紫外光发射将诱导NB linker破裂药物释放去实现化学治疗,450-480nm发射光将激发HA产生单线氧(ROS)去实现光动力治疗(PDT)以及C-Dots将吸收近红外光产生的光热实现光热治疗。我们通过透射电镜、XRD、红外光谱、荧光光谱、N2吸附脱附等对材料的合成做了进一步的表征,通过细胞实验对材料的细胞毒性进行了表征。我们期待能更好的实现多功能治疗。 最后,以磁性纳米粒子Fe3O4作为最里层的核,然后,采用反向微乳法在外面包裹一层聚多巴胺的Fe3O4@PDA纳米粒子,为了改善其良好的分散性和水溶性,我们通过麦克尔加成和席夫碱反应在其表面修饰了PEG,为了进一步改善细胞的靶向性,乳糖酸(LA)被修饰在材料的表面。然后,通过疏水作用和π-π堆积将DOX成功装载(LA-Fe3O4@PDA-PEG-DOX)。最后,通过808nm的近红外光辐射,进一步探究Fe3O4@PDA光热转换效率、LA-Fe3O4@PDA-PEG-DOX的释放性能、以及在不同方向的外加磁场下细胞的毒性对比。对材料体系的合成进行了详细的结构表征,同时对药物控释体系进行了细胞实验等性能研究。