研究背景:　　Lowe综合征又称眼脑肾综合征(The oculocerebrorenal syndrome of Lowe,OCRL;OMIM＃309000)是一种以先天性白内障、范可尼综合征和智力低下为主要临床特征的X连锁隐性遗传多系统受累的疾病。Lowe综合征非常罕见,发病率大约为1/500000。呼吸系统疾病、癫痫发作和猝死是最常见的致死原因,患者通常在20岁至40岁之间死亡。Lowe综合征的致病基因是OCRL1基因,定位在Xq26上,OCRL1含5152个核苷酸碱基对,24个外显子,编码105kD位于高尔基体外侧网络的蛋白为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸-5磷酸酶(phosphatidyli-nositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase,OCRL-1),OCRL-1蛋白调节细胞内磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PtdIns(4,5)P2)的关键代谢,而PtdIns(4,5)P2在高尔基体囊泡运输、细胞骨架重建和膜转输等过程中起至关重要的作用。Lowe综合征中OCRL1基因突变检出率约为95％,迄今为止,有100多种OCRL1基因突变已见报道,突变类型多种多样。93%的OCRL1基因突变是无义、错义、框移或剪接位点突变影响OCRL1基因的第10至第18号外显子以及第19至第23号外显子,尤其是第15号外显子。　　尽管学者们对Lowe综合征的酶学和遗传学方面已进行充分研究,但其致病机制仍不明确,临床无理想的治疗方案。因此检测Lowe综合征家系中OCRL1基因突变不仅有利于Lowe综合征临床诊断尤其是产前诊断与遗传咨询及优生优育,而且有利于揭示疾病发病机制、探索新的基因针对性治疗途径。　　目的:　　检测并分析中国6家系Lowe综合征患者OCRL1基因突变,为临床诊断提供依据,为产前咨询提供遗传学指导。　　方法:　　以6例临床诊断Lowe综合征患儿及其7名相关家系成员为研究对象。提取研究对象外周血OCRL1基因组DNA,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增OCRL1基因全部24个外显子及其周围的部分内含子,应用正反向引物对PCR产物进行直接DNA序列测定及基因突变检测。10例尿检正常的汉族成年人为对照人群。　　结果:　　1.患儿临床特征:典型表现是眼睛、中枢神经系统和肾脏方面异常。6家系均无家族史。6例患儿为男性,全部表现先天性白内障,精神运动发育迟缓,肌张力减退,智力低下,腱反射消失,范科尼综合征和肾小管酸中毒,其中1例合并先天性青光眼,2例合并双眼内斜视,3例有佝偻病表现、2例隐睾症、1例头发稀少、1例左膝外翻畸形。　　2.基因检测结果:在5例无血缘关系的Lowe综合征先证者中分别发现1个OCRL1基因突变依次为c.1528C>T、c.2187insG、c.1366C>T、c.1499G>A和c.2581G>A,其中c.2187insG和c.1366C>T为2个新发现的突变,具体为:　　(1)家系1发现第15号外显子上c.1528C>T为无义突变,终止密码子提前出现,第510位氨基酸由谷氨酰胺(glutamine,Gln,Q)变成终止密码子,即p.Q510X,其母亲、哥哥中均未检出,该突变点国外已见报道。　　(2)家系2发现第19号外显子上c.2187insG为纯合插入突变,其母亲、外祖母均为杂合携带者,此突变尚未见报道。　　(3)家系3发现第14号外显子上c.1366C>T为无义突变,终止密码子提前出现,第456位氨基酸由谷氨酰胺变成终止密码子,即p.Q456X,其母亲、妹妹中均未检出,该突变尚未见报道。　　(4)家系4发现第15号外显子上c.1499G>A为错义突变,第500位氨基酸由精氨酸(arginine,Arg,R)变成谷氨酰胺,即p.R500Q,其母亲拒绝行基因检测,此突变国外已见报道。　　(5)家系5发现第22号外显子3’末端c.2581G>A为剪接突变,该突变导致第22号外显子缺失,其母亲未检出,该突变国外已见报道。　　(6)家系6未发现OCRL1基因突变,尽管其临床特征符合Lowe综合征。以上5个突变在10例正常对照人群中均未检出。　　结论:　　1.临床出现先天性白内障、范可尼综合征和智力低下患者,应高度警惕Lowe综合征。基因检测有助于临床确诊Lowe综合征,助于遗传咨询和指导。　　2.我国Lowe综合征患者存在OCRL1基因的突变,本研究检出OCRL1基因c.1528C>T、c.2187insG、c.1366C>T、c.1499G>A和c.2581G>A可能是这5例患儿的致病基因突变。　　3.本研究检出2个新发现的突变c.2187insG和c.1366C>T,增加了OCRL1基因突变数据库的数据。