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本论文由五章组成，第一、二章主要介绍了N-乙酰基-β-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺和1-取代-6,7-二甲氧基(羟基)-1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物的合成及其体外抗HIV-1活性，第三章的主要内容为喹啉-2-酮和1,4-苯并二氮啤的合成及其抗体外抗HBV活性研究，第四章为防己科植物夜花藤中生物碱成分的分离、结构鉴定及其体外抗HBV活性研究，第五章为综述，简要的介绍了近年来Picted-Spengler反应的研究进展。通过以上工作，我们合成含氮化合物124个，其中首次合成的化合物67个，从夜花藤中分离得到生物碱13个，其中新化合物2个。部分化合物对HIV-1或HBV表现出较好的抑制活性。
第一章 N-乙酰基-β-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺衍生物的合成与体外抗HIV-1活性研究
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNTRIs)是一类与核苷结构、作用机理迥异的特异性抑制HIV-RT的化合物。该类抑制剂具有结构多样性、高效低毒以及可以与其它药物协同作用等特性。我们的前期研究首次发现β-芳基-硝基乙烯(NOF，1)能够有效抑制HIV-1 RT，但是这类化合物在C8166细胞中的毒性较大导致其体外治疗指数(TI)较低。对NOF类化合物的硝基进行还原-乙酰化得到N-乙酰基-β-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺衍生物(6)，将化合物6中酰胺氮原子进一步烷基化得到N-乙酰基-N-烷基-β-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺(9)。这两类化合物在C8166中的细胞毒性明显降低，同时保持了对HIV-1 RT的抑制作用并具有明显的构效关系。
以各种芳香醛为起始原料通过Henry反应合成23个NOF类化合物(1)。当芳环为邻位单取代苯环时，化合物1相对于其它异构体具有较好的抗HIV-1 RT活性。例如邻位溴代化合物1b(Ar=2-Br-pheny1)在200μg/mL浓度下能够抑制95.74％的HIV-1 RT(IC50=0.2024 mM)，而它的间位和对位异构体(1c和1d)却没有活性；将原化合物1还原-乙酰化得到24个化合物6，其抗HIV-1 RT构效关系与化合物1一致，即Ar为邻位取代苯时对HIV-1 RT具有较好的抑制作用。例如，化合物6b(Ar=2-Br-pheny)在200μg/mL浓度下对HIV-1 RT的抑制率为54.35％，在C8166细胞中的半数毒性浓度CC50为0.241 mM，治疗指数为1.8；通过对化合物6的N-烷基化反应，选择性的合成了20个N-乙酰基-N-烷基-β-芳基-1,2-脱氢芳香乙胺(9)类似物。化合物9的体外抗HIV-1活性相对于6有了进一步提高。例如化合物9i(Ar=2-Br-phenyl，R=3,5-diflurophenyl)在200μg/mL浓度下对HIV-1 RT的抑制率为88.89％，其体外抗HIV-1 EC50值为0.004 mM，CC50值为0.116 mM，治疗指数达到29。化合物6b和9i的结构式如下：
第二章1-芳香基-6,7-二甲氧基(羟基)-1,2，3,4-四氢异喹啉的合成与抗HIV-1活性研究
一些天然存在的四氢异喹啉生物碱具有一定程度的体外抗HIV-1活性。通过化学合成简单四氢异喹啉类生物碱来寻找具有抗HIV-1药物先导对四氢异喹啉生物碱在抗HIV-1活性研究方面具有重要的意义。以3,4-二甲氧基苯乙胺或3,4-二羟基苯乙胺(dopamine)与各种芳香醛通过Pictet-Spengler反应合成了36个1-芳基-6,7-二甲氧基(羟基)-1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物。
体外抗HIV-1活性筛选表明1-芳基-6,7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的细胞毒性较1-芳基-6,7-二甲氧基-1,2，3,4-四氢异喹啉显著降低。在此基础上，我们发现了三个具有进一步研究价值的1-芳基-6,7-羟基-1,2，3,4-四氢异喹啉衍生物：6(1-Ar=4-methylphenyl)，24(1-Ar=3-chlorophenyl)和36(1-Ar=2-naphthyl)。上述三个化合物在C8166细胞中的抗HIV-1治疗指数分别为＞95，＞159，＞130，EC50值分别为8.2，4.6，5.3μM。化合物6，24和36的结构式如下：
第三章喹啉-2-酮和1,4-苯并二氮啤合成与抗HBV活性研究
非核苷类抗HBV化合物结构类型多样，本课题组在随机筛选大量的植物提取物、天然产物单体和人工合成产物的过程中，首次发现4-苯基-6-氯-喹啉-2-酮(42)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有一定程度抑制作用，该化合物在HepG2.2.15细胞中对HBsAg分泌抑制的选择指数(SI)为2.6(IC50=0.458 mM)。以对氯苯胺为原料通过多步反应合成了3-取代-4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮及其扩环类似物5-芳基-7-氯-1,4-苯并二氮啤衍生物共21个。体外抗HBV活性数据表明3-羟乙基-4-芳基-6-氯-喹啉-2-酮(化合物E1-E3)在HepG2.2.15细胞中对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)分泌都具有较好的抑制作用，然而5-芳基-7-氯-1,4-苯并二氮啤在体外对两抗分泌抑制作用并不显著。化合物E1-E3对HBsAg的选择指数分别为＞16.4，＞16.0和23.2，对HBeAg的选择指数分别为＞5.2，＞5.5和3.4，其半数细胞毒性浓度CC50值分别为＞4.913，＞2.994，1.722 mM。化合物E1-E3具有进一步研究的价值，其结构式如下：
第四章夜花藤中生物碱的分离与抗HBV活性研究
夜花藤(Hypserpa nitida Miers)，为防己科(Menispermaceae)夜花藤属(Hypserpa)植物，产于中国南部和南亚，在当地为民间药用植物。我们首次对该植物干燥全株的90％乙醇提取物进行了化学成分研究，从其生物碱部分总共分离得到生物碱13个，分别为hypserpamine A(1)，phenolbetain(2)，尖防己碱(acutumine3)，N-去甲基尖防己碱(acutumidine4)，去氯尖防己碱(dechloroacutumine5)，异尖防己碱(dauricumine6)，N-去甲基异尖防己碱(dauricumidine7)，前荷叶碱(pronuciferine8)，奥可梯木种碱(glaziovine9)，(S)-番荔枝碱(S-reticuline10)，hypserpamine B(11)，木兰碱(magnoflorine12)和laurifoline(13)。其中化合物1和11为新的生物碱。使用Hep G2.2.15细胞系，测定了化合物1-13的体外抗HBV活性。具有acutumine类骨架化合物hyserpamine A(1)、acutumindine(4)、dauricumine(6)对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)具有一定程度的抑制作用，IC50值分别为1.415，2.023和1.312 mM，选择指数在1-2之间。活性最强的化合物为dauricumidine(7)，它对HBsAg的IC50值为0.450 mM，选择指数达到了4.13。化合物7的N甲基化合物dauricumine(6)HBsAg的IC50值仅为1.312(SI=1.67)。原阿朴啡类生物碱pronuciferine(8)和glaziovine(9)对HBsAg的活性较强，IC50值分别为0.042和0.008 mM，但是这类化合物在Hep G2.2.15细胞系中的毒性较大，因此选择指数小于1。季铵盐类阿朴啡生物碱11-13在Hep G2.2.15中的毒性相对于原阿朴啡生物碱显著降低，但是其活性降低也非常明显，SI均小于1。化合物7的结构式如下：
第五章 Pictet-Spengler反应研究进展
Pictet-Spengler(P-S)反应是合成四氢异喹啉和β-咔啉衍生物的有效方法，在构建含氮杂环体系中占有非常重要的地位。本章对近年来P-S反应的催化体系、反应的选择性，改进型的P-S反应以及固相P-S反应进行了文献综。