本论文第一部分介绍了调节血脂药物CETP抑制剂的设计、合成和生物活性研究。动脉粥样硬化是心血管疾病的病理学基础，而脂质异常是动脉粥样硬化发病的主要原因。近五十年来流行病学研究表明高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C)与心血管疾病呈负相关，提高HDL-C可以降低心血管疾病的风险。在胆固醇代谢过程中，CETP发挥重要作用，使HDL-C水平降低，而抑制CETP可以使血液当中HDL-C的水平升高。我们以处于Ⅲ期临床的CETP抑制剂anacetrapib为基础进行结构改造，将其结构分为联苯部分，恶唑烷酮部分以及双三氟甲基苯环部分，力图通过对这三部分的改造获得结构新颖的CETP抑制剂，并在此基础上引入极性基团增加化合物的水溶性，提高生物利用度。所设计并合成的四类结构中，以四氮唑代替恶唑烷酮的化合物B6系列，以螺环代谢双三氟甲基苯环的螺环恶唑烷酮B18系列，活性基本丧失，推测恶唑烷酮与疏水的双三氟甲基苯环对活性至关重要，可能与CETP形成氢键作用和疏水作用。针对联苯部分替换得到的二苯乙炔类化合物B26系列，以及将联苯并环得到的6H-苯并[c]苯并吡喃类化合物保持了一定的活性，部分化合物(B26a，B26b，B34a) IC50在1-10μM之间。　　此外我们还对anacetrapib与CETP的作用方式进行了分子对接研究。通过分子对接，我们发现相比于辉瑞公司的torcetrapib，anacetrapib与CETP除了疏水作用外，还存在联苯部分与CETP的氨基酸残基PHE263的π-π相互作用、恶唑烷酮部分与SER230的氢键作用。可能正是由于这些作用，使得anacetrapib与CETP结合更加紧密。同时我们还对之前设计的四类结构的代表化合物进行了分子对接，从分子水平解释了这些化合物活性较差的原因。通过分子对接研究，更加了解了小分子抑制剂与CETP的作用方式，对将来的药物设计具有指导意义。　　本文的第二部分是抗精神分裂症药物GlyT1抑制剂的设计、合成和生物活性研究。相比于传统的多巴胺受体功能亢进假说，NMDA受体功能低下假说可以解释精神分裂症的阴性症状以及认知障碍。而针对NMDA受体，GlyT1抑制剂可以提高NMDA受体周围甘氨酸的浓度，从而间接激活NMDA受体。我们以处于Ⅲ期临床的RG1678为基础，首先通过电子等排替换，将哌嗪环替换为哌啶环，然后再引入羰基来模拟吡啶环上的氮原子，从而设计并合成了一类4-苯甲酰基哌啶类化合物（E30-E32系列）。在这一系列中，化合物E32d表现出了与RG1678相当的体外活性(IC50=30 nM)，并且具有高度的选择性。体内代谢实验表明E32d透过血脑屏障能力较差，口服40 mg/kg的给药量情况下可以改善PCP诱导的小鼠的精神分裂症症状。　　为了提高E32d的透血脑屏障能力，我们将4-苯甲酰基哌啶中的羰基与苯环并环，进行构象限制，设计并合成了两类苯并五元杂环结构的化合物(E36，E42系列)。构象限制策略一方面可以增加分子的刚性，另一方面可以提高分子的CLogP，降低tPSA，而这都有利于提高分子的透血脑屏障的能力。但是体外活性测试结果表明，这一策略使得GlyT1抑制活性下降，需要进一步的结构优化。　　除了将RG1678中的哌嗪环替换为哌啶环，我们还对其进行了其他电子等排替换，其中F10系列活性较好，与RG1678体外活性相当。体内代谢实验表明F10a在血浆和脑中的绝对暴露量都有大幅提高，但是B/P值仍旧较低。为了进一步提高其透过血脑屏障的能力，我们在F10a的基础上进行了结构改造。一方面优化其理化性质，另一方面进一步提高其代谢稳定性。所合成的一系列化合物在体外活性上有了进一步的提高，但是在小鼠体内代谢实验中，脑中暴露量优于E32d，B/P值没有得到进一步优化。考虑到F10a在脑中的绝对暴露量相比于E32d有大幅提高，对其进行了精神病模型小鼠的行为学实验，推测F10a需要较少的剂量即可改善PCP诱导小鼠的精神分裂症状。　　最后对本论文所涉及的两个课题进行了总结与展望。虽然两个课题在进行当中都遇到了先导化合物临床试验失败的情况，但是这并不代表这两个课题研究的终止。在研究中所取得的经验，所遇到的问题，以及解决问题所进行的尝试，对于将来重启课题的研究具有一定的指导意义。