多种肿瘤细胞中都存在着抗凋亡Bcl-2家族蛋白的过量表达，抑制了肿瘤细胞中的细胞凋亡机制。发展靶向Bcl-2、Bcl-xL或Mcl-1的小分子抑制剂，抑制其生物功能，恢复肿瘤细胞中的细胞凋亡机制，从而达到治疗肿瘤的目的，是近年来在发展分子靶向抗肿瘤药物领域中受到关注的一种策略。本论文工作是在前期工作中已发现的先导化合物的基础上，设计并合成了一系列衍生物，研究其结构-活性关系，最终成功获得了针对靶蛋白的活性得到显著提高的化合物。　　 第一章主要介绍了Bcl-2相关蛋白及作为抗肿瘤药物靶标的背景，已报导的针对Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂。　　 第二章主要叙述了对先导化合物的优化改造工作。在前期工作中通过虚拟筛选和靶蛋白筛选方法得到先导化合物Mcl-156，该化合物最主要的结构特征是含有一个四唑杂环。首先对先导化合物结构中右端苯基上的取代基进行了替换，合成了共计35个衍生化合物，其在靶蛋白上的亲合性与先导化合物相当或更好，从而确证了该系列化合物对靶蛋白的亲合性。但在肿瘤细胞株上进行的测试结果表明所有四唑类化合物均没有抑制肿瘤细胞的活性。接下来对先导化合物中的杂环和联接部分进行优化改造。合成了带有三唑杂环和联接部分分别为乙二胺和亚甲基二胺的三唑系列化合物共计30个。一些三唑类化合物对肿瘤细胞有较好的抑制活性，但与靶蛋白没有明显的亲合性。随后将三唑杂环替换为噻吩杂环，并对左端的2，4-二氯苯基结构进行了多样性的替换，合成了噻吩磺酰胺类化合物共计110个，最终发现左端为3，4-二羟基苯基系列化合物能够较好地结合靶蛋白，活性最好的化合物（如221、225、228）对Mcl-1蛋白的抑制常数Ki=0.33-0.40μM，一些化合物在肿瘤细胞上的IC50值小于3μM，有些化合物显示出对肺癌或肝癌细胞的选择性杀伤。　　 第三章叙述了对天然产物Cryptosphaerolide的全合成研究。Cryptosphaerolide是2010年William Fenical由海洋真菌中分离得到的萜类天然产物，生物活性测试表明它对Mcl-1蛋白有抑制活性。合成Cryptosphaerolide的难点在于手性的构建、呋喃环的形成、双键的选择性环氧化。反合成分析将Cryptosphaerolide从酯键断裂为仲醇片段和羧酸片段。采用文献报道的策略合成了已知高级中间体267，随后在化合物267的羰基α位引入侧链，利用六元环上的立体位阻和缺电性诱导进行选择性环氧化，再对侧链进行转化最后形成呋喃环而得到仲醇前体。由于羧酸片段手性没有确定，为了快速打通路线，以(17S，19S，21S)构型为合成目标，最终期望与仲醇片段缩合得到Cryptosphaerolide。