研究背景和目的： 婴儿痉挛症(West综合症)是一种特发于婴儿期的年龄依赖性严重癫痫性脑病，该病对传统的抗癫痫药物疗效欠佳。促肾上腺皮质激素(ACTH)目前已成为治疗该病的主导药物，然而临床上仍有一部分婴儿痉挛症患者对ACTH治疗耐药，研究表明下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能紊乱在本病的发病机制中发挥重要作用。遗传药理学研究发现某些受体基因突变参与了癫痫的发病和耐药机制。黑皮质素受体(MCRs)为HPA轴中的重要组成部分之一，与婴儿痉挛症发病相关的黑皮质素受体基因主要为MC2R基因和MC4R基因。ACTH可通过与外周ACTH受体(即MC2R)结合，促进肾上腺皮质糖皮质激素的分泌，抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的合成和分泌，有效地控制痉挛发作。MC2R基因突变可导致ACTH受体对配体结合及亲和力降低，信号转导途径受阻，引起受体功能损伤。此外，ACTH也可通过激活中枢黑皮质素4受体(MC4R)直接抑制CRH的合成和释放，降低神经元过度兴奋性，缓解婴儿痉挛的发作。上述研究结果提示MCRs在HPA轴的反馈环路中发挥一定的作用，并且在一定程度上参与了婴儿痉挛症的发病机制。 由此，我们假设某些婴儿痉挛症患者可能存在MCRs基因突变，该基因突变可能参与了婴儿痉挛症的发病和耐药机制。本研究旨在探讨MCRs基因突变与婴儿痉挛症的发病机制和ACTH疗效反应性的相关关系。 方法： 应用聚合酶链反应(PCR)结合直接测序技术对91例中国汉族婴儿痉挛症患者的ACTH受体基因(MC2R基因)启动子区和编码区进行突变筛查，选择94例中国汉族儿童作为对照组；对后续入选的96例中国汉族婴儿痉挛症患者和118例中国汉族儿童对照组进行MC4R基因启动子区和编码区突变筛查；分析病例组和对照组MC2R基因、MC4R基因的基因型和等位基因及构建的单体型频率分布差异；分析接受ACTH治疗患者的MC2R基因、MC4R基因突变与ACTH疗效反应性的关系。 结果： (1)MC2R基因突变研究结果MC2R基因编码区没有发现突变。在MC2R基因启动子区共鉴定出4个单核苷酸多态性位点(SNPs)，分别为rs1893219、rs1893220、rs2186944和-2T>C。其中位于MC2R基因主要转录起始位点ATT上游-2位点(-2T>C)为新发现的SNP，该基因启动子区3个SNPs(rs1893220、rs2186944和-2T>C)的基因型和等位基因频率分布在病例组和对照组之间差异有显著统计学意义(所有P<0.05)，MC2R基因启动子区携带4个主要等位基因的TCCT单体型频率分布病例组明显低于对照组(39％vs60％，P=0.00003)，与非携带者相比，TCCT单体型纯合子携带者具有更加低的发病风险(RR0.42，95％CI0.26-0.70，P=0.0001)，婴儿痉挛症患者ACTH疗效反应性与TCCT单体型高度相关(P=0.000082)，与非携带者相比，TCCT单体型纯合子和杂合子携带者对ACTH治疗更敏感(P=0.002；P=0.003)。 (2)MC4R基因突变研究结果MC4R基因编码区也没有发现突变。在MC4R基因启动子区共鉴定出3个SNPs(rs17066842、rs11872992、rs8087522)。rs17066842和rs8087522基因型和等位基因频率分布在病例组和对照组之间差异无统计学意义(P=0.547；P=0.397)，rs11872992基因型和等位基因频率分布在病例组和对照组之间差异有显著统计学意义，病例组rs11872992 TC基因型杂合子携带者频率明显低于对照组(10％ vs 27％，P=0.003)，此外，rs11872992TC和CC基因型频率分布在接受ACTH治疗的反应者和非反应者之间差异有显著统计学意义(OR 0.14；95％CI0.03-0.69；P=0.007)，T等位基因携带者比非携带者相比具有较高的疗效反应性(83.3％ vs 41.7％)。 结论： (1)以上结果表明MC2R基因启动子区常见的TCCT单体型与中国汉族婴儿痉挛症的发生高度相关，该单体型与婴儿痉挛症患者ACTH疗效反应性高度相关；MC2R基因启动子区多态性可能是影响婴儿痉挛症患者ACTH疗效反应性的重要因素之一。 (2)MC4R基因启动子区基因多态性与中国汉族婴儿痉挛症的发生高度相关，rs11872992多态性可能影响婴儿痉挛患者ACTH疗效反应性。