阿托伐他汀钙是属于他汀类血脂调节药,它的制剂即降血脂药物阿托伐他汀(Lipitor,立普妥)自从1996年在美国上市,2003年即成为最畅销药物。是常用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型高血脂症的药物,其显著的疗效和安全性带动市场份额快速增长。目前,欧洲药典(7.1版)、美国药典(USP34)均已收载阿托伐他汀钙各论。从结构上看,阿托伐他汀钙有两个手性中心,理论上有四个手性异构体,但是目前所见标准包括USP34.EP7.1中主要还是对3S,5R非对映体和3S,5S对映异构体进行控制。3S,5R非对映体在反相体系HPLC中就能较容易分开,目前已有标准可参考,并非分析中难点所在,关键还是对映体的拆分。实际实验发现,已有文献对于对映体分析容易受到其他有关物质的干扰,需要进行进一步优化；另外如果能对其起始原料AT侧链的异构体进行控制,从而更严格控制成品质量。本文工作主要从这两个方面展开。本文的第一章为文献综述。主要介绍了阿托伐他汀钙药物的社会价值,也说明了对于其进行研究的重要意义；另外介绍了手性药物拆分的几种常见方法；最后介绍了阿托伐他汀钙药物异构体分析研究的现状以及选题的意义。第二章对阿托伐他汀钙的对映异构体方法进行了系统、深入的研究,通过对色谱柱、检测波长、流动相等一系列色谱条件筛选,建立了阿托伐他汀钙的对映异构体检查方法,并重点进行了流动相选择的优化。首先,以欧洲药典为基础,探索建立了新的正相高效液相色谱法测定阿托伐他汀钙的对映异构体,反复试验发现,在正相流动相体系中添加少量甲醇有利于提高分离效果,最终确定色谱条件为：采用CHIRAL PAK AD-H (250×4.6mm,5μm)色谱柱,以正己烷-甲醇-乙醇-乙酸(95：3：2：0.3)为流动相,流速为1.OmL·min-1,检测波长为244nm,柱温为35℃,进样体积为20μL。结果表明：阿托伐他汀钙与其对映异构体分离良好,对映异构体与样品中其他杂质分离度良好；定量限为4.8ng,检测限为0.95ng,定量限浓度下6份溶液峰面积的RSD为5%,保留时间的RSD为0.38%,重复性良好；并且溶液稳定性良好。用所建方法对自制品进行了全面的质量检测,并对本品进行了初步稳定性考察,结果表明：该法均能较好地对各影响因素试验条件下的阿托伐他汀钙异构体进行检测,且对映异构体含量没有明显变化。使用该法分析时,样品中的除了对映异构体以外的其它杂质也能较好分开,基线较为平稳,从而能较准确地对阿托伐他汀钙药物中的对映异构体进行分析检测。第三章,根据化学品CTD格式注册申报要求,对起始原料阿托伐他汀钙侧链(简称A9)的异构体进行了质量控制的研究,根据“质量从源头控制”原则,拟从原料开始控制异构体包括3S5S以及非对映体3S5R的含量,对此目前并无相关文献报道,通过实验,建立了新的正相高效液相色谱法检查起始原料AT侧链中的异构体,由于该化合物无紫外吸收,是分析的难点,采用简单的衍生方法,与对硝基苯甲酰氯反应,使其具有紫外吸收,进而建立了合适的分析方法。色谱条件为：以正己烷-乙醇-二乙胺溶液(96：4：0.15)为流动相,其它条件与阿托伐他汀钙对映体检查的HPLC法相同。结果表明,阿托伐他汀钙侧链衍生物,阿托伐他汀钙侧链对映体异构体衍生物、阿托伐他汀钙侧链非对映体异构体衍生物各峰均能达到基线分离；阿托伐他汀钙侧链对映体异构体衍生物检测限为0.97nng,定量限为1.94nng；阿托伐他汀钙侧链非对映异构体衍生物检测限为1.06g,定量限为2.11ng；平行操作时,阿托伐他汀钙侧链非对映异构体衍生物重复性RSD为3.5%(n=6),阿托伐他汀钙侧链对映异构体衍生物衍生物重复性RSD为3.9%(n=6)；另外作了在阿托伐他汀钙侧链中异构体低含量(限度0.2%)时衍生化收率实验,该衍生化方法在异构体含量较低时,衍生后相应的衍生物含量基本一致(0.2%)并能保证收率。其次,通过多种波谱技术(包括MS、IR、1H-NMR、 1H-1HCOSY)对阿托伐他汀钙侧链衍生物进行了综合结构解析,确认了阿托伐他汀钙侧链对映体衍生物以及阿托伐他汀钙侧链非对映体的结构第四章,鉴于以上所得到的经验,对药物替比夫定的异构体分析进行了进一步探索。通过往流动相中添加甲醇后同时分离替比夫定的对映体和差向异构体,简化了分析过程,并作了相应的方法学验证工作,包括检测限、定量限、重复性、溶液稳定性。