目的：抑郁症是一种常见的情感障碍疾病，病理生理机制尚且不明。目前的抗抑郁治疗集中在突触内神经递质领域，但存在局限性，一是这些药物只对70％到80％的病人有用，二是服用药物后中枢单胺类浓度迅速提高，而抑郁症的临床症状的缓解常常需要经过几周甚至几个月的时间。　　 最近的研究发现，神经可塑性和细胞顺应性失调可能是抑郁症的病理生理学的基础，并且抗抑郁治疗主要作用于调节神经可塑性和细胞存活的信号通路，cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）是现在的研究热点之一。不同的抗抑郁治疗能使磷酸化 CREB 水平升高，且CREB 磷酸化后能可以调控脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的转录，BDNF 是突触形态可塑的调节分子，它是支持神经元生存和诱导神经突起生长的化学物质；同时 CREB 还参与了细胞水平的突触可塑性。帕罗西汀和氯丙咪嗪是临床上常用的单胺类抗抑郁药，它们的抗抑郁机制是否与磷酸化 CREB 表达有关，目前对这方面的研究还较少。本研究通过观察不同作用时间帕罗西汀和氯丙咪嗪对海马神经元神经元细胞的存活及 CREB 蛋白的表达的影响，探讨cAMP-CREB 信号通路与海马行为学和组织学的关系，进一步阐明抗抑郁药的作用机制，为开发新型的抗抑郁药提供理论和实验依据。　　 方法：将 80 只雄性Sprague Dawley 大鼠，随机分为八组，分为正常对照组，慢性应激抑郁模型组，慢性应激+帕罗西汀三周组，慢性应激+帕罗西汀二周组，慢性应激+帕罗西汀一周组，慢性应激+氯丙咪嗪三周组，慢性应激+氯丙咪嗪二周组，慢性应激+氯丙咪嗪一周组，每组10只，采用 21 天慢性应激抑郁模型，应激结束后测大鼠的1％蔗糖溶液消耗比，自发活动实验，用尼氏染色对海马 CA1、CA3 区细胞计数，用免疫组化方法测大鼠海马各区磷酸化 CREB 蛋白的表达。　　 结果：慢性应激抑郁模型大鼠与正常对照组大鼠相比，糖水消耗比、自发活动总路程、海马结构 CA1、CA3 区神经元细胞数、齿状回（Dentate Gyrus，DG）区p-CREB 蛋白表达等差异有统计学意义（P<0.05），帕罗西汀三周组、氯丙咪嗪三周组与抑郁组相比在以上各项指标上差异有统计学意义（P<0.05）；帕罗西汀两周组与抑郁组相比，糖水消耗比、海马结构CA1、CA3 区神经元细胞数、DG 区p-CREB 蛋白表达等差异有统计学意义（P<0.05）；氯丙咪嗪两周组与抑郁组相比，在糖水消耗比、海马结构CA1、CA3区神经元细胞数差异有统计学意义（P<0.05）：氯丙咪嗪一周组与抑郁组相比，糖水消耗比、海马结构CA1区细胞数差异有统计学意义（P<0.05）。　　 结论：1.氯丙咪嗪一周组能够对慢性应激导致的抑郁模型大鼠糖水消耗比，海马CA1区细胞数的下降有改善，且随着用药时间的加长，效果越明显；帕罗西汀两周组对慢性应激导致的抑郁模型大鼠糖水消耗比，海马CA1、CA3 区细胞数有改善。　　 2.长时间使用帕罗西汀和氯丙咪嗪能保护应激所导致的海马细胞数的下降。3.帕罗西汀两周组能够逆转慢性应激所致海马 DG区 p-CREB 表达水平的下降，三周组作用更明显；氯丙咪嗪三周组能够逆转慢性应激所致 DG 区 p-CREB 表达水平的下降，这与临床上抗抑郁药起效的时间一致，提示 CREB 可能是抗抑郁治疗的靶点，对解释和丰富抑郁症的发病机制有一定的理论价值。