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背景:卵巢癌的发病率在女性生殖器恶性肿瘤中居第三位,次于子宫颈癌和子宫体癌,其死亡率高居各类妇科肿瘤的首位,对妇女生命造成严重威胁。铂类为基础的标准化疗方案,在卵巢癌中应用广泛。据报道卵巢癌患者经过肿瘤细胞减灭术及以顺铂为主的联合化疗方案,其缓解率可达60%-80%,但在实际临床中,晚期卵巢癌患者的5年生存率仍然很低,主要由于最初对铂类化疗有反应的卵巢癌患者,随着癌症的发展80%都很快出现化疗耐药。因此,克服卵巢癌的耐药、提高药效是攻克难治性卵巢癌急需解决的问题。近年研究表明卵巢癌的发生是表观遗传学与基因改变共同作用的结果。肿瘤的发生与染色质核小体组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有很大关系。负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是两种功能相互拮抗的蛋白酶:组蛋白乙酰转移酶（histone acetylase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylas e,HDAC）,二者之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACIs）通过调节HAT和HDAC之间的动态平衡抑制致癌基因、激活抑癌基因、促进肿瘤细胞凋亡。丙戊酸钠（valproic acid,VPA）作为一种传统的抗癫痫药物,具有广泛的药物安全史以及完善的药代动力学,副作用小,患者耐受性好。近年发现具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）活性,在白血病、前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的研究中,已经证明VPA能够抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、引起细胞周期阻滞等作用。本研究通过观察VPA联合DDP对人卵巢癌HO8910细胞的杀伤作用,探讨相关作用机制,为寻求提高卵巢癌治疗中铂类药物的疗效、降低耐药性的新策略提供实验依据。目的观察体外试验中组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠（Valproic acid ,VPA）单独用药及联合顺铂（Cis-Dichlorodiammineplatinum, DDP）对人卵巢癌细胞株HO8910细胞的增殖抑制、周期阻滞、凋亡的影响作用,检测相关基因表达水平的改变,及体内试验中对移植瘤生长的抑制作用。探讨VPA对传统化疗药物DDP的协同作用机制,为改善难治性卵巢癌的临床疗效提供新的治疗思路及理论依据。方法①MTT法检测不同浓度VPA、DDP单独用药及两者联合对HO8910细胞生长的增殖抑制情况;②光镜下观察VPA、DDP单独用药及两者联合作用下HO8910细胞的形态学改变;③Hoechst 33258荧光染色观察药物作用下各组细胞凋亡形态学改变;④流式细胞仪检测细胞凋亡情况;⑤流式细胞术检测细胞周期阻滞情况;⑥RT-PCR法检测P53、P21waf/cip1基因mRNA水平表达改变;⑦Western Blot法检测Ac-H3、P53、P21waf/cip1、CyclinD1、Stat3基因蛋白水平表达的改变;⑧HO-8910细胞株裸鼠体内成瘤实验,观察移植瘤生长抑制情况结果①VPA能明显抑制HO8910细胞生长,VPA联合DDP处理组抑制率高于单药处理组,组间差异有意义（P<0.05）,且呈剂量和时间依赖性。②光镜下观察细胞形态,可见VPA处理组细胞体积缩小呈长梭型,胞膜皱缩,贴壁不良,VPA+DDP组改变更明显。③Hochest 33258荧光染色结果显示,用药后细胞呈现明显的核碎裂、核固缩等典型凋亡改变,VPA联合DDP组细胞凋亡改变较单独用药组明显。④VPA单独用药可以诱导HO8910细胞凋亡,联合DDP之后细胞凋亡作用显著增强。⑤VPA使卵巢癌HO8910细胞周期阻滞于G0/G1期,VPA+DDP组G1/G2期细胞增多, S期细胞减少。⑥VPA及VPA联合DDP能够明显提高卵巢癌HO8910细胞组蛋白H3的乙酰化水平,上调p53、p21waf/cip1的mRNA及蛋白表达水平,降低CyclinD1、Stat3蛋白的表达水平,组间差异有意义（P<0.05）。⑦治疗组裸鼠皮下移植瘤生长速度明显慢于对照组,VPA+DDP治疗组移植瘤体积最小,组间差异有统计学意义（P<0.05）。结论VPA能够提高DDP对人卵巢癌细胞HO8910的杀伤作用;其作用机制可能与VPA提高组蛋白乙酰化水平,上调P53、P21waf/cip1基因的表达和下调Stat3、Cyclin D1的表达,诱发细胞周期阻滞及凋亡有关。