前言:　　 近年来，随着社会的发展及生活条件的改善，儿童肥胖率呈持续上升趋势，同西方社会一样，肥胖已成为危害我国人口健康的主要公共卫生问题。肥胖病因及发病机制目前尚不十分清楚，传统观点认为肥胖的主要起因是热量摄入过多、运动较少，导致过多能量转变成脂肪组织。最近大量动物实验显示:发育关键期暴露环境内分泌干扰物(environmental endocrine disrupters，EEDs)与日后肥胖发生有关，少数人群研究揭示机体暴露EEDs能增加糖尿病和心脑血管疾病发生的危险性。EEDs是存在于环境中的一大类外源性化学物质，大多具有拟雌激素样作用，能够破坏机体内环境的协调和稳定。因此，有关EEDs对肥胖及健康的影响及相关机制的研究成为热点之一。　　 双酚A(Bisphenol A，BPA)是一种重要的化工原料，是聚碳酸脂塑料和环氧树脂生产的关键单体，广泛用于塑料生产，如婴儿奶瓶、食品和饮料罐的内壁表层中，人体在正常情况下有广泛的接触机会。BPA是一种EEDs，其化学结构与雌激素类似，具有弱的雌激素活性，系环境雌激素的一种。BPA能与雌激素竞争雌激素受体(estrogen receptor, ER)(包括ERα和ERβ)，ER活化后进入细胞核，与DNA上雌激素反应元件相结合，调节靶基因的转录，使许多蛋白表达。BPA还可与胰腺β细胞质膜上的非经典膜雌激素受体(ncmER)结合。　　 人群研究显示，被调查者尿中BPA的浓度与肥胖、糖尿病的发生率存在正相关关系。动物实验也证实了BPA可以通过与机体内雌激素受体结合的方式，干扰胰岛β细胞的分泌功能，引起葡萄糖代谢紊乱。BPA可以由母体经胎盘和乳汁传递给子代，扰乱子代的正常发育。目前，BPA的研究多集中在胚胎发育、神经发育、生殖系统、免疫系统和肿瘤发生等方面，对糖代谢影响的研究比较少，而且BPA的作用机制尚需进一步研究。为进一步探讨发育早期暴露BPA对青春期子代大鼠体重和糖代谢的影响及作用机制，本研究通过动物实验，对孕期和哺乳期母鼠采用自由饮水的方式暴露BPA，检测青春期不同性别大鼠体重、空腹血糖、胰岛素、脂联素水平和脂肪组织脂联素基因表达水平，探讨BPA对体重和糖代谢的影响及机制，为进一步探讨BPA与肥胖及糖尿病的关系及机制提供科学依据，为有效防治肥胖开辟一个新的思路。　　 研究目的:　　 通过动物实验，探讨发育早期暴露低剂量BPA与肥胖、胰岛素抵抗的关系及对脂联素的影响，为进一步探讨肥胖和糖尿病的原因及机制提供科学依据。　　 实验方法:　　 选择清洁剂SD大鼠45只，其中，雌性大鼠30只，体重200-250g;雄性大鼠15只，体重250-350g，购于中国医科大学动物中心。雌雄SD大鼠分笼饲养，适应性喂养7天后。每日晚8时按雌:雄比例为2∶1合笼交配，次日清晨对雌性大鼠阴道涂片检查精子，凡查到精子的雌性大鼠定为妊娠第0天(gestation day0，GD0)。将在2周内妊娠的母鼠随机分成2组，分别为对照组（含1％乙醇的水）和实验组(1 mg/L)，每组6只，单笼饲养，实验组大鼠从妊娠第6天(GD6)至哺乳期结束（即仔鼠出生后第21天）采用自由饮水方式进行染毒，每天记录大鼠饮水量，并新配制相应浓度的BPA溶液。断乳后饮用正常水，继续喂养30天。每周称量并记录子代大鼠体重，每天记录摄食量和饮水量。实验结束时大鼠腹主动脉采血，分离血清。取肝、肾和生殖器及生殖器周围脂肪并称重。测定血清血糖、胰岛素、脂联素水平和脂肪组织脂联素mRNA的表达水平。　　 实验结果:　　 1、BPA暴露对母鼠孕期和哺乳期体重增量、摄食量和饮水量的影响　　 在整个孕期期间，与对照组比较，实验组孕鼠的平均体重增量、平均摄食量和平均饮水量没有明显差异(P＞0.05）。在哺乳期，实验组母鼠的平均体重增量、平均摄食量和平均饮水量与对照组比较均没有明显差异(P＞0.05)。　　 2、BPA暴露对哺乳期子代大鼠体重的影响　　 与对照组比较，实验组子代大鼠出生体重增加（P＜0.05）;第7天和21天实验组子代雌性大鼠体重高于对照组(P＜0.05)，但实验组子代雄性大鼠体重与对照组比较没有明显差异(P＞0.05）。　　 3、BPA暴露对断乳后子代大鼠体重的影响　　 与对照组比较，断乳后实验组子代大鼠体重均高于对照组，但实验组子代雄性大鼠在断乳后第三周差异才有统计学意义(P＜0.05），因此，我们认为实验组子代雌性大鼠较子代雄性大鼠更敏感。　　 4、BPA暴露对子代大鼠主要脏器系数及生殖器周围脂肪系数的影响　　 与对照组比较，实验组子代雌性大鼠的肝脏系数和生殖器周围脂肪系数增加，差异有统计学意义(P＜0.05），而肾脏系数和生殖器系数（子宫+卵巢）没有显著性差异（P＞0.05）;与对照组比较，实验组子代雄性大鼠肝脏系数和肾脏系数均高于对照组，生殖器周围脂肪系数均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而生殖器系数（睾丸+附睾）没有显著性差异（P＞0.05）。　　 5、BPA暴露对子代大鼠空腹血糖、胰岛素和血清ADP水平的影响　　 与对照组比较，实验组子代雌性大鼠空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数均增高，差异有统计学差异(P＜0.05);实验组子代雄性大鼠空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数与对照组比较均没有明显差异(P＞0.05）。实验组子代大鼠血清ADP水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。　　 6、BPA暴露对子代大鼠生殖器周围脂肪组织ADP mRNA表达水平的影响　　 与对照组比较，实验组子代雌性和雄性大鼠生殖器周围脂肪组织ADP mRNA表达低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。　　 结论:　　 1、发育早期暴露低剂量双酚A对青春期大鼠体重影响有性别差异;双酚A使子代雌性大鼠出生体重明显增加，并一直持续至青春期;使子代雄性大鼠体重从断乳后第三周开始明显增加。　　 2、发育早期暴露低剂量双酚A可引起青春期雌性大鼠糖代谢紊乱，出现胰岛素抵抗现象，对雄性大鼠没有明显影响。　　 3、发育早期暴露低剂量双酚A可明显使青春期大鼠血清脂联素和脂肪组织脂联素mRNA表达下降。