由胞质核酸检测通路起始的抗病毒固有免疫应答是宿主细胞防御RNA/DNA病毒入侵的主要机制之一。当病毒入侵宿主细胞后,通过逐次激活胞质内的核酸感知受体,膜偶联的结头蛋白MAVS/STING,蛋白激酶TBKl/IKKε,及信号中介蛋白转录因子IRF3,宿主细胞能快速响应病毒侵入,生成多种I型与III型干扰素,及数百干扰素诱导产物,建立抗病毒状态抑制病毒入侵。但目前关于胞质核酸检测途径的磷酸化与去磷酸化调控以及细胞如何保持抗病毒应答的静息状态还所知甚少。通过蛋白磷酸酶组学筛选,我们发现金属依赖的蛋白磷酸酶PPM1A,依赖于其丝苏氨酸磷酸酶活性,能够强烈抑制RIG-I受体起始的抗病毒固有免疫应答和宿主细胞与个体的抗病毒能力。同时,在Cas9介导的PPM1A敲除的表皮细胞和Ppm1α-/-的巨噬细胞中,细胞对病毒的固有免疫应答和防御显著增强。而且PPMlA基因敲除小鼠的抗病毒能力能显著增强；而PPMlA的转基因斑马鱼的抗病毒能力显著减弱。在分子机制上,通过质谱分析、免疫共沉淀及免疫荧光,我们发现PPMlA与TBKl/IKKε形成内源复合物,并且PPMlA能直接将处于激活状态的MAVS和TBKl/IKKe去磷酸化,关闭信号复合体的形成,终止抗病毒信号。相反,活化的MAVS也能干扰PPM1A与TBK1/IKKε复合物的形成,抵消PPM1A对抗病毒信号的抑制作用。综上所述,我们的研究发现磷酸酶PPM1A是RIG-I介导的抗病毒固有免疫应答的生理调节因子,并鉴定其是作用于MAVS的首个磷酸酶。本研究促进了我们对胞质抗病毒通路的科学认知,并为抗病毒靶标的探寻提供了重要的理论和实验依据。