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FADD，作为接头蛋白，是介导细胞程序性凋亡的关键蛋白。然而，全身敲除FADD会引发小鼠发生胚胎致死并伴随着心脏外周出血，因此限制了对FADD的功能研究。已有研究表明，在FADD全身敲除的小鼠遗传背景中，再敲除RIP1，即Fadd-/-Rip1-/1小鼠可以实现正常的胚胎发育，直至出生后第一天发生死亡，暗示出RIP1缺失可以使FADD敲除的小鼠实现胚胎期的正常发育;另有研究表明，在FADD全身缺失的小鼠遗传背景中，再敲除RIP3，即Fadd-/-Rip3-/-小鼠，可以正常发育直至成年。这些研究表明，FADD敲除小鼠死于RIP1-RIP3介导的细胞坏死通路。但是关于敲除FADD引发小鼠胚胎致死的原因，究竟是哪种类型或者哪几种类型的细胞死亡引发小鼠的胚胎致死，依然是未知的。另外，已有报道，RIP1激酶失活的突变体，如RIP1K45A，跟RIP3敲除的效果相似，可以阻断体外细胞坏死的发生;另有研究报道，RIP1K45A仅能部分抑制细胞坏死。但是RIP1的激酶活性，对于FADD敲除小鼠的胚胎发育的功能依然未知。在该课题中，我们利用了心肌细胞特异性表达的cre重组酶(cTnt-Cre)，心肌祖细胞特异性表达的cre重组酶(Nkx2.5-cre)，以及主要表达在内皮细胞以及部分造血细胞中的cre重组酶（Tie-2-cre），以期得到FADD在心肌细胞、心肌祖细胞、内皮细胞不同组织特异性敲除的小鼠，最终确定了在Tie2特异性表达的细胞中敲除FADD会引发小鼠的胚胎致死，即Fadd-/-Fadd:gfp+Tie2-cre+小鼠死于胚胎期11.5天，跟全身敲除Fadd的小鼠表型相似，伴随着心室中心肌小梁的减少和缺陷的心内膜垫发生。而且，在Fadd-/-Fadd.gfp+Tie2-cre+小鼠的遗传背景下，再敲除Rip3，即Fadd-/-Fadd:gfp+Tie2-cre+Rip3-/-小鼠在胚胎期11.5天发育正常，异常的表型都可以被完全回复。另外，我们通过遗传学手段，确定了RIP1激酶失活的突变体(Rip1K45A)对Fadd敲除小鼠的胚胎发育几乎没有作用，即Fadd-/-Rip1K45A/K45A的小鼠，依然死于胚胎期E11.5天，伴随着心脏外周出血。之前已有研究报道，FADD在T细胞发育、皮肤以及肠道中的重要作用，我们探究了FADD在anti-Fas和con A诱导的不同肝损伤模型中的作用，FADD肝脏特异性敲除的小鼠，可以完全抵抗由anti-Fas诱导的肝损伤;而相反，却能加重由con A诱导的肝损伤。因此，我们通过遗传学手段，证明了FADD敲除的小鼠胚胎死亡的原因是源于Tie2表达的细胞发生RIP3介导的细胞坏死引起的，而且RIP1激酶突变的小鼠Rip1K45A，对于FADD敲除小鼠的胚胎发育几乎没有功效，以及FADD在肝损伤疾病模型中的重要功能。该项研究对于研究人员对FADD的功能研究具有极其重要的指导意义。