重水为氘源8-胺基喹啉导向选择性原位合成氘代羧酸及氘代丙戊酸钠的抗癫痫活性评价

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氘代化合物是一类分子中氢原子被氘原子取代得到的化学物质。由于碳-氘化学键具有独特的理化性质,长久以来氘代化合物被广泛应用于药物分析,有机化学反应研究等领域。近年来,氘代化合物也相继被人们发现其在药物化学领域中的潜在价值。部分氘代药物相较于普通药物具有能够减慢药物代谢失活,减少有毒代谢物的生成以及防止药物立体异构化失活的特点。因此,将药物分子中的特定氢原子取代为氘原子作为一种改善药物药效性质的药物设计思路被逐步开发和应用于新药研发当中。相应地,为了合成需要的氘代化合物,开发一系列氘代尤其是选择性氘代反应方法的需求也在日益增长。本文第一部分对氘代化合物的应用和近年来发现的各种氘代反应进行了综述,第二部分结合8-胺基喹啉导向碳氢键活化反应和钯催化均相体系氘代反应方法的特点提出了一种以价格较为低廉的重水为氘源,8-胺基喹啉导向选择性原位合成氘代羧酸的经济高效的合成方法。利用该方法我们合成了7个苯环上不同取代基的N-8-喹啉基苯甲酰胺邻位氘代的化合物和8种不同结构的N-8-喹啉基脂肪酰胺β位氘代的化合物,并选取其中5个氘代酰胺化合物进行酰胺键水解反应最终得到5个氘代羧酸化合物,其中我们得到了β-氘代丙戊酸化合物并将其合成过程放大到了克级规模。除化合物2e,2m外,反应氘代率均在75-100%之间。对于该反应方法,我们也提出了可能的反应机理。丙戊酸钠是一种广谱的抗癫痫的药物。由于丙戊酸β位是该药物一个的代谢位点,我们试想β-氘代丙戊酸钠具有改善药物药效性质的可能。本文第三部分利用PTZ小鼠模型对氘代丙戊酸钠的抗癫痫活性进行评价。我们对比了丙戊酸钠和氘代丙戊酸钠对小鼠急性癫痫潜伏期,急性癫痫大发作次数,急性癫痫发作等级和急性癫痫死亡率四个方面的影响。结果显示氘代丙戊酸钠与丙戊酸钠的抗癫痫活性各有特点,总体上两者抗癫痫活性没有明显优劣差别。
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