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莽草酸是自然界中一种重要的有机酸,广泛存在于多种植物的组织中,其中尤以八角茴香中含量最高。由于莽草酸自身具有多种生物活性如抗炎、镇痛、抗氧化、抗菌等而得到了越来越多的关注,但是体内吸收效果差、水溶性大且药物易突释等因素限制了其临床疗效的发挥。本课题拟运用同轴静电喷雾技术,结合现代药剂学与现代检测技术,在构建莽草酸新型纳米微囊化剂型方面开展一系列研究,以达到降低突释效应、控制药物释放并提高其体内生物利用的目的,同时研究莽草酸纳米制剂的在体肠吸收问题。第一部分综述本部分主要围绕静电喷射技术进行综述,对静电喷射技术在药物纳米给药系统中的发展现状及展望进行了调研,同时,阐述了本文的研究对象,即莽草酸的药理作用、研究现状及其面临的问题,提出了本论文的立题依据及思路,为后续论文的展开和研究奠定了基础。第二部分处方前期研究本部分主要建立了一种专属性好、灵敏度高的高效液相色谱法检测体外样品中莽草酸的分析方法。实验结果表明,空白辅料对莽草酸的检测没有干扰,且在0.5~50μg/m L范围内线性关系良好;日内日间精密度均小于3%,回收率为98%~101%,72 h内样品稳定性良好,符合体外样品分析的方法学要求。油水分配系数实验结果显示莽草酸在正辛醇-水体系中的log P值为-1.49,正辛醇-p H1.2体系中的log P值为-1.12,说明药物不易被胃肠道吸收。第三部分单轴静电喷雾微囊化物的制备及药物释放度考察本部分制备了单轴莽草酸静电喷雾微囊化物,并通过单因素考察,以微囊化物的形态特征、包封率、载药量、体外溶出等指标确定了制备该微囊化物的最佳条件:溶剂为丙酮/甲醇混合溶液,载体为聚乳酸PLA,药载比为1:3。同时确定了最佳工艺参数为:纺丝电压18 KV、纺丝液流速0.3 m L/h、针头内径0.5 mm、接收距离15 cm。扫描电镜结果表明,莽草酸单轴静电喷雾微囊化物平均粒径约为600 nm左右,且呈类球形颗粒状分布。X-射线衍射结果显示,莽草酸单轴静电喷雾微囊化物XRD图谱中药物大部分结晶峰消失,莽草酸主要以无定形态存在于聚合物载体中。体外释放结果表明,莽草酸经单轴静电喷雾微囊化后虽然能够减缓药物的溶出速度,但是不能够减少药物突释。第四部分同轴静电喷雾微囊化物的制备及药物释放度考察本部分以同轴静电喷雾技术成功制备了莽草酸同轴静电喷雾微囊化物,并对壳层材料、工艺参数进行了考察,最终确定磷脂为壳层材料,工艺参数为:电压21 KV,距离15 cm,针头内径0.5 mm,壳层溶液流速0.3 m L/h,核层溶液流速为0.3 m L/h。经扫描电镜观察发现,莽草酸同轴静电喷雾微囊化物粒径约600-700nm,呈类球形颗粒状分布。体外释药结果表明,同轴静电喷雾微囊化物可大大降低药物的突释现象,且12 h内释放速率可缓慢达95%,表现出明显的缓释效果。释药机理研究结果表明:莽草酸单轴微囊化物在p H1.2介质中的释放为Fickian扩散。第五部分静电喷雾微囊化物大鼠在体肠吸收考察本部分建立了通过高效液相色谱法分析肠灌流液中莽草酸含量的方法,该方法精密度高、回收率好,符合样品方法学要求,且样品稳定性良好。通过大鼠在体肠灌流法研究了莽草酸、莽草酸微囊化物及莽草酸同轴微囊化物在十二指肠、空肠、回肠段的吸收,结果表明原料药在各个肠段的吸收较小,而莽草酸微囊化物在各个肠段的吸收都有明显的增加,且各部位的吸收百分率顺序为:空肠>十二指肠>回肠,吸收速率常数大小顺序为:空肠>十二指肠>回肠,随着药物浓度的增大,吸收百分率降低,表明药物在肠段的吸收可能存在主动转运和易化扩散。此外,莽草酸同轴微囊化物在大鼠肠段的吸收也高于单轴微囊化制剂,说明以磷脂作为壳层材料有助于增加药物的吸收。第六部分静电喷雾微囊化物大鼠体内药动学研究本部分建立了通过高效液相色谱法分析莽草酸及其相应微囊化物经大鼠口服后的血药浓度,该方法专属性强、回收率高、精密度好,符合体内样品方法学的研究要求;并建立了莽草酸的体内处理方法,空白血浆对药物及内标的检测无干扰,药物与内标分离度好。同时,测定了原料药莽草酸及其单轴静电喷雾微囊化物、同轴静电喷雾微囊化物经大鼠口服给药24 h内的血药浓度。体内药动学结果表明,原料药和单轴静电喷雾微囊化物半衰期t1/2为5.40±1.38和7.58±1.11h,平均滞留时间MRT为5.61±0.00h和7.96±0.66h,Tmax分别为0.25h和0.5h,说明单轴静电喷雾微囊化物不具有明显的缓释效果。原料药的Cmax为603.91±46.40 ng/m L,单轴静电喷雾微囊化物的Cmax提高至5642.80±150.13ng/m L,说明药物经单轴静电喷雾工艺微囊化后可显著改善药物在体内的吸收。而药物经同轴电喷后发现,药物的Tmax延长至6 h,Cmax提高至4913.82±315.96ng/m L,虽然略低于单轴电喷微囊化物,但仍然远远大于原料药,说明药物经同轴电喷之后不仅可显著改善药物在体内的吸收,还可表现出较为明显的缓释效果。