噻环壬酯(Thiencynonate，TC)是由军事医学科学院毒物药物研究所研制的新型抗胆碱能药物先导物，是中枢抗胆碱新药盐酸苯环壬酯(Phencynonate，PC)的结构类似物。试验证明，噻环壬酯具有与盐酸苯环壬酯相似的防治晕动病和梅尼埃综合征的作用。噻环壬酯分子中含有一个手性碳原子，有两个对映异构体，研究表明，两个异构体的药理活性具有显著差异。为提高疗效，减少副作用和不必要的药源浪费，有必要进一步从药物在体内处置上研究噻环壬酯对映异构体的立体选择性代谢与动力学，以开发更有优势的单一异构体。本文研究了噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内的药物动力学、代谢转化与脑内的分布，同时研究了新药盐酸戊乙奎醚的代谢转化。 1.以LC—ESI—MS定量方法研究了噻环壬酯的外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内的药物动力学。结果表明，分别单剂量肌注(0.35mg/kg)噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体后，其血药时程均符合一级吸收二室模型，噻环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内吸收较快，体内消除适中，不易造成体内蓄积。噻环壬酯外消旋体的t1/2Ka为0.009h，t1/2α为0.368h，t1/2β为8.54h，tmax为0.049h，Cmax为41.7 ng/mL，AUC为78.5(ng/mL)h。与R—噻环壬酯相比较，S—噻环壬酯在大鼠体内的吸收快，消除慢，达峰浓度相对较低，体存量相对较大。 2.采用微透析取样技术，分段收集了21小时的大鼠脑内微透析样本，应用LC—ESI—MS方法分别研究了噻环壬酯的两个对映异构体在大鼠脑中的分布动力学。结果显示，与血药浓度比较，噻环壬酯的R—对映体和S—对映体在大鼠脑中的分布浓度都较高，持续时间长，消除慢。但两个异构体在大鼠脑中分布的主要动力学参数无统计学差异。 3.噻环壬酯经大鼠体内代谢转化后，尿液经过提取，采用电喷雾电离质谱(ESI—MS)技术分析鉴定了TC的3个代谢产物。根据代谢产物质谱中的准分子离子峰[M+H]+及其碎片峰的特征，结合原形药物的碎片离子和质谱断裂规律，初步确认了代谢产物的化学结构，分别是单氧化代谢产物(M1)，单羟基化代谢产物(M2)和双羟基化代谢产物(M3)。本研究结果为探明噻环壬酯的体内代谢途径提供了有价值的信息。 4.采用高效液相分离结合ESI—MS技术对新药盐酸戊乙奎醚在大鼠尿中的代谢产物进行了研究。在原有文献的基础上，共得到单氧化m/z330[M+14]+、单羟基化m/z332[M+16]+、双氧化m/z344[M+28]+、单氧化单羟基化m/z346[M+30]+、双羟基化m/z348[M+32]+、双羟基化m/z348[M+32]+、单氧化双羟基化m/z362[M+46]+、三羟基化m/z364[M+48]+、单氧化单甲氧基化m/z374[M+58]+、双甲氧基化m/z376[M+60]+、三羟基单甲氧基化m/z394[M+78]+、硫酸根结合产物m/z396[M+80]+和羟基化葡萄糖醛酸结合产物m/z508[M+176]+等13个可能的代谢产物。