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目的:研究新型锰配合物PdpaMn（[（Pdpa）MnCl2]）对乳腺癌脂肪酸合成及线粒体功能的影响,进一步研究脂肪酸合酶（FASN）与糖酵解之间的联系,探讨其抗肿瘤的可能机制,以期研发出能够调控脂肪酸合成与线粒体功能的“双效”金属抗肿瘤药物。方法:以不同浓度的PdpaMn处理MCF-7、SMMC-7721、HCT116、4T1四种肿瘤细胞株24 h,MTT法检测细胞的活性,计算抑制率及其IC50值,并比较正常乳腺上皮细胞MCF-10A和乳腺癌细胞MCF-7对PdpaMn的敏感性。同时,采用4T1小鼠乳腺癌细胞建立小鼠乳腺癌移植模型,并给予PdpaMn与阳性药5-Fu处理,测量肿瘤体积和脏器指数。通过H&E染色和免疫组化分析PCNA的表达研究PdpaMn在体对肿瘤的抑制作用。Western blot法检测细胞和肿瘤组织FASN的表达水平,用脂肪酸合酶试剂盒检测细胞内FASN活性,游离脂肪酸试剂盒检测血清中游离脂肪酸的含量。通过Hoechst 33342染色观察细胞核的变化,Annexin-V/PI双染检测细胞凋亡率,Western blot分析线粒体内细胞色素C（Cyto C）的转位及细胞内Cleaved-Caspase-9和PCNA蛋白表达,研究PdpaMn诱导的肿瘤细胞凋亡机制。JC-1染色检测线粒体膜电位,ATP试剂盒检测细胞和肿瘤组织的ATP含量,Clark氧电极检测细胞呼吸功能,DCFH-DA染色检测细胞内活性氧（ROS）的生成,分析线粒体的功能。进一步检测细胞内葡萄糖转运体（GLUT1）、丙酮酸激酶（PKM2）及乳酸脱氢酶（LDHA）的表达,乳酸测定试剂盒检测培养基中乳酸的含量,同时检测肿瘤组织内LDHA的表达及血清中乳酸含量,分析PdpaMn对乳腺癌细胞及肿瘤组织糖酵解的影响。用FASN特定抑制剂G28UCM与PdpaMn共同作用后检测细胞内PI3K/Akt通路的激活,验证FASN和糖酵解的关系。结果:锰配合物PdpaMn能有效的抑制多种肿瘤细胞的增殖,其IC50值在30-56μmol/L左右。通过MTT检测及倒置相差显微镜观察,PdpaMn时间剂量依赖性的抑制乳腺癌细胞MCF-7的增殖,而对乳腺上皮正常细胞MCF-10A无显著性抑制作用。在体实验结果进一步表明PdpaMn可以有效抑制肿瘤的生长,且对正常脏器功能影响较小。H&E染色及肿瘤组织内PCNA表达降低,进一步说明PdpaMn抑制肿瘤的增殖。同时,发现这种选择性可能与肿瘤细胞内FASN水平相关。PdpaMn能够降低细胞内FASN的活性、蛋白表达和血清中下游游离脂肪酸的含量。而且通过抑制FASN的表达,PdpaMn能够诱导肿瘤细胞发生凋亡:细胞核皱缩,凋亡细胞数显著增加,胞内PCNA表达减少,细胞内的Cyto C和Cleaved-Caspase-9表达增多。另外,研究发现PdpaMn可以损伤线粒体功能:两种乳腺癌细胞均发生线粒体膜电位降低,ATP生成减少,并且PdpaMn可诱导细胞内ROS产生增多,且这种作用可以在给予活性氧清除剂NAC预保护后被抑制。另一方面的研究表明,PdpaMn可以抑制细胞和肿瘤组织内LDHA的表达,减少乳酸的产生,但对细胞内GLUT1及PKM2无明显作用。给予FASN特异抑制剂G28UCM作用后,进一步检测PdpaMn对PI3K/Akt通路的影响,发现PdpaMn具有与G28UCM相似的FASN抑制效果,且抑制FASN的表达后,LDHA的表达、PI3K及磷酸化Akt的表达均被抑制,进而发现抑制FASN可能抑制PI3K/Akt通路从而降低糖酵解水平。结论:PdpaMn具有良好的抑制乳腺癌细胞增殖的活性,并且可能与细胞内FASN表达水平有关。本研究首次发现,PdpaMn可以损伤线粒体功能,诱导乳腺癌细胞发生ROS介导的凋亡。另一方面,首次发现,PdpaMn能够抑制脂肪酸合酶的表达,减少脂肪酸的合成。通过抑制FASN的表达降低PI3K/Akt通路的活性而抑制糖酵解;PdpaMn这种能够损伤线粒体,又切断乳腺癌的能量来源,发挥“双效”抗肿瘤的作用,其机制值得我们进一步探讨。