目的：随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病（diabetesmellitus，DM）的患病率在全球范围内呈逐年上升趋势。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症，也是导致终末期肾功能衰竭的重要原因。Toll样受体4（Toll-like receptor4，TLR4）是Toll蛋白家族的重要成员之一，也是人类发现的第一个Toll相关蛋白，参与了机体的多种炎症和免疫反应。研究表明，TLR4与糖尿病本身及糖尿病慢性并发症有一定关系，但对于TLR4与DN关系的直接研究相对较少。锌指蛋白A20是一种Cys2/Cys2型胞液锌指蛋白，在炎症反应中，几乎体内所有器官和组织细胞都能表达，它的主要作用是限制炎症反应中核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）活性，保护组织细胞免受损伤，是一种内源性调控蛋白。他汀类药物是临床上应用较多的调脂类药物且疗效确切，近来有研究表明辛伐他汀有减轻炎症反应的作用，其作用独立于降脂作用外。本实验通过高糖高脂饮食喂养Sprague-Dawlay(SD)大鼠，使大鼠产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗，后注射小剂量链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）破坏大鼠胰岛β细胞，从而复制2型糖尿病（Type2diabetes mellitus，T2DM）大鼠模型。应用免疫组化法和RT-PCR法检测大鼠肾脏中TLR4和A20的表达情况，揭示TLR4和A20与DN的关系；并给予部分糖尿病大鼠进行辛伐他汀干预治疗，以探讨其对糖尿病大鼠肾脏的防治作用及其可能的作用机制。方法：应用随机数字表从40只SD大鼠中随机选取10只作为正常对照组（A组），喂以普通饲料，其余作为实验组，给予高糖高脂饲料（普通饲料中加入15%熟猪油、2.5%胆固醇、20%蔗糖），实验组大鼠体重逐渐增加，产生胰岛素抵抗，4周后腹腔注射小剂量STZ，剂量为30mg/kg，６周后测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG）和空腹胰岛素（fastinginsulin，FINS)水平，选取FBG>7.8mmol/L且伴有胰岛素敏感指数（insulinsensitivity，ISI)降低者为2型糖尿病模型。将造模成功的糖尿病大鼠随机分为糖尿病组(B组，13只)和辛伐他汀干预组（C组，13只），实验共14周。于第14周末测量各组大鼠体重，心脏取血测定FBG、胆固醇(cholesterol，TC)、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high densitylipoprotein cholesterol，HDL-C）、血肌酐（serum creatinine，Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、留24h尿测定尿白蛋白(urinary albumin，UAlb)水平；取大鼠肾脏，称重并计算肾脏肥大指数（KW/BW）；取肾脏组织多聚甲醛固定待光镜下观察；应用免疫组化法检测肾脏TLR4和A20蛋白的表达，使用计算机图像分析系统进行图像分析，计算TLR4和A20的IHS；用RT-PCR法检测肾脏TLR4mRNA，用Bandscan5.0凝胶分析系统测定OD值。应用SPSS13.0统计软件对结果进行统计学处理，两组比较采用t/t’检验，组间比较时，采用方差分析或秩和检验。结果：1实验第6周末各指标结果：注射STZ两周后，实验组大鼠FBG为12.02±1.83mmol/L，高于正常对照组的6.16±0.38mmol/L(P<0.01)；实验组的FINS为18.37(18.08，19.43) mIU/L，与对照组的17.75(17.08，18.53)mIU/L比较无统计学差异（P＞0.05），但糖尿病组的ISI为0.0046(0.0038，0.0052)低于正常对照组的0.0094(0.0088，0.0095)(P<0.01)，此时2型糖尿病大鼠模型复制成功。2实验14周末检测指标A组大鼠FBG5.72±0.43mmol/L、TG0.78±0.45mmol/L、TC2.40±0.21mmol/L、LDL-C1.23±0.16mmol/L、HDL-C1.29±0.25mmol/L、UAlb2.67±0.21ug/24h、Cr59.02±3.02μmol/L、BUN5.22±0.31mmol/L、Ccr0.79±0.36ml/min、 RW/BW1.60±0.10；B组大鼠FBG12.37±3.0mmol/L、TG1.81±0.24mmol/L、TC5.50±0.82mmol/L、LDL-C2.12±0.11mmol/L、HDL-C0.53±0.15mmol/L、UAlb26.31±0.62ug/24h、Cr96.20±10.01μmol/L、BUN9.54±0.72mmol/L、Ccr0.19±0.28ml/min RW/BW1.90±0.22；C组FBG11.5±2.0mmol/L、TG1.06±0.31mmol/L、TC2.93±0.42mmol/L、LDL-C1.63±0.04mmol/L、HDL-C1.03±0.11mmol/L、UAlb16.61±1.02ug/24h、Cr71.21±5.01μmol/L、BUN6.11±0.72mmol/L、Ccr0.79±0.35ml/min、RW/BW1.60±0.22；B组大鼠的FBG、TG、TC、LDL-C、UAlb、BUN、Cr、RW/BW水平均高于A组(P<0.05)，HDL-C和Ccr低于A组(P<0.01)；C组大鼠的FBG、TG、TC、LDL-C、UAlb、BUN、Cr、RW/BW水平均低于B组，而HDL-C、Ccr水平高于B组(P<0.05)。3肾脏HE染色：A组肾小球形态规整，肾小球内细胞排列规则，肾小球毛细血管网基底膜清晰规整；B组肾小球体积明显增大，肾小球内细胞明显增多；C组肾小球体积有所减小，肾小球内细胞有所减少，但与A组仍有差别。4肾脏TLR4和A20蛋白表达：免疫组化图像分析显示，B组大鼠肾脏TLR4蛋白表达的IHS值为7.8±1.3，明显高于A组的2.0±1.0(P<0.01)，C组大鼠TLR4蛋白表达的IHS值为4.2±1.3，低于B组(P<0.01)；B组大鼠肾脏A20蛋白表达的IHS值为4.8±.0.8，高于A组的2.0±1.0(P<0.05)，C组大鼠A20蛋白表达的IHS值为2.8±0.4，低于B组(P<0.05)。5肾脏TLR4mRNA的表达：Bandscan5.0凝胶分析系统显示，B组大鼠肾脏TLR4mRNA/β-action mRNA为0.82±0.05，高于A组的0.378±0.025(P<0.01)， C组大鼠TLR4mRNA/β-action mRNA为0.616±0.043，低于B组(P<0.01)。6相关性分析TLR4与24小时尿蛋白、血肌酐、A20呈正相关，相关系数分别为0.679、0.586、0.576(P均小于0.05)。结论：1T2DM大鼠尿白蛋白、尿素氮、血肌酐、KW/BW水平均高于正常、Ccr低于正常，HE染色显示肾小球体积明显增大，肾小球内细胞明显增多，说明2型糖尿病大鼠已存在糖尿病肾脏病变。2T2DM大鼠肾脏TLR4表达增多，提示TLR4参与糖尿病肾病的发生和发展；作为NF–κB的负调控蛋白的A20表达增加，提示其对炎症反应有一定的抑制，从而对机体产生保护作用。对TLR4和A20的研究有可能为糖尿病肾病的防治提供新的理论依据。3辛伐他汀在调脂的基础上，通过降低肾脏TLR4的表达，对2型糖尿病肾脏病变起到保护作用。