目的:用代谢组学方法研究长期低剂量经口摄入多种有机磷农药对大鼠的联合毒性及毒性机制，对有机磷农药混合物早期暴露的敏感生物标志物进行筛选，为评价多种有机磷农药长期、低剂量暴露对机体的影响提供更为可靠的理论依据。　　方法:根据体重将雄性Wistar大鼠(180g-220g)随机分为四组:低剂量组、中剂量组、高剂量组(各剂量组分别为敌敌畏、乐果、乙酰甲胺磷、甲拌磷4种有机磷农药各自未观察到有害作用剂量水平(NOAEL)的1倍、3倍、9倍混合物）和对照组。有机磷农药混合物按照上述剂量通过饮水给予大鼠，连续染毒24周，对照组大鼠直接给予饮用水。分别在实验进行4周、8周、12周、16周、20周和24周时，采集大鼠的血液、尿液以及组织样本，动态检测血清生化指标、进行组织病理学检测，同时应用超高效液相色谱—质谱联用仪对尿液和血浆进行动态代谢组学分析。　　结果:混合有机磷农药处理后，大鼠血清生化指标与对照组比较，在不同的时间点出现明显变化，尤其是低剂量组也发生了显著变化。与对照组比较，低剂量组血清生化指标CHE和HDL明显降低(p＜0.05); AST、ALT、CR、BUN、TCHO、TG、LDL明显升高(p＜0.05);而TBIL、ALB未出现明显的差异(p＞0.05)。　　肝脏、肾脏组织病理学检测显示，混合农药处理16周之后低剂量组大鼠肝脏出现脂肪空泡。混合农药处理12周之后低剂量组大鼠肾脏出现肾小管上皮细胞肿胀及颗粒变性。　　尿液代谢组学分析显示在正、负离子模式下共识别出16种代谢物（19个离子，8个负离子，11个正离子）的异常改变。其中磷酸二甲酯(DMP)和二甲基硫代磷酸酯(DMTP)仅出现在处理组，DMP和DMTP的强度在正负离子模式下升高最为明显，而且DMP和DMTP的强度在混合农药低、中、高剂量组中的各时间点与对照组相比都呈现升高趋势(p＜0.01)。　　与对照组比较，尿样的其他潜在标志物的强度在各处理组均出现明显变化。与对照组比较，混合有机磷农药低剂量组尿液中物质强度变化趋势描述如下:正离子和负离子模式下7-甲基鸟嘌呤、负离子模式下吲哚酚硫酸盐、胆酸以及正离子模式下4-吡哆酸、胸腺嘧啶核糖核苷、犬尿氨酸明显升高(p＜0.01或p＜0.05)。正离子和负离子模式下的尿酸、负离子模式下柠檬酸、辛二酸、马尿酸以及正离子模式下植物鞘氨醇、龙胆酸、肌酐和C18-二氢鞘氨醇明显降低(p＜0.01)。而且与对照组比较，上述16种代谢物在混合农药中、高剂量组在各自不同的时间点均出现明显变化，而且发生变化的时间要先于低剂量组。　　大鼠血浆代谢组学分析结果显示，与对照组相比，在正、负离子模式下共发现19个代谢物（8个负离子模式，11个正离子模式）的异常改变。而且各物质的强度在各处理组均出现明显变化，特别是低剂量组。与对照组比较，混合有机磷农药低剂量组血浆中物质强度变化趋势描述如下:正离子模式下 lysoPC(O∶18∶0)、 lysoPC(18∶0)、lysoPC(P∶19∶1(12Z)/0∶0)、lysoPC(20∶4(5Z,8Z,11Z,14Z))以及负离子模式下4-吡哆酸、谷氨酸、lysoPE(16∶0/0∶0)、甘氨胆酸、花生四烯酸明显升高(p＜0.05)。正离子模式下lysoPC(15∶0)、lysoPC(16∶0/0∶0)、lysoPC(18∶1(9Z))以及负离子模式下lysoPC(17∶0/0∶0)明显升高(p＜0.01)。正离子模式下C17鞘氨醇、C16鞘氨醇、吲哚乙酸均显著降低(p＜0.05）。正离子模式下植物鞘氨醇以及负离子模式下色氨酸、碘酪氨酸明显降低(p＜0.01)。而且与对照组比较，上述19种代谢物在混合农药中、高剂量组在各自不同的时间点均出现明显变化，而且发生变化的时间要先于低剂量组。　　结论:DMP和DMTP作为混合有机磷农药在尿液中的代谢产物，具有灵敏性和特异性，可以作为混合有机磷农药暴露的生物标志物;有机磷农药混合物能够干扰脂类、氨基酸代谢、影响大鼠神经系统和抗氧化系统，诱导DNA损伤、肝损伤、肾损伤等;代谢组学技术在研究多种有机磷农药长期低剂量暴露的毒性方面有独特的优势。