研究的背景及目的:炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohns disease,CD)。UC以局限于结肠的弥漫性黏膜炎症为特征,临床主要表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便。克罗恩病以斑片状、透壁性炎症为特征,并可累及胃肠道各部位,而以末段回肠及其邻近结肠为主,为一种慢性肉芽肿性炎症,多呈节段性、非对称性分布,临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变和不同程度的全身症状[1]。近年来对IBD的研究很多,在其发病机制研究及其治疗上也取得了重大的进展。迄今为止,虽然IBD的特异性致病因素尚不明确,但大量临床研究和动物实验表明[2,3],在遗传易感性的个体中,免疫系统异常是造成炎症和组织损伤的内在因素。　　 Alogliptin为日本武田公司开发的一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的DPP-4高选择性抑制剂,其在糖尿病中的治疗作用已经有明确的研究,但对于治疗溃疡性结肠炎的报道却很少,其药理作用和作用机制尚不明确。有研究表明[4～5],DPP-4抑制剂能够治疗DSS诱导的Balb/c小鼠肠炎,且小鼠体内GLP-2的浓度也显著升高,而在DPP-4基因敲除小鼠体内,GLP-2的浓度也较普通小鼠高。这些研究结果提示,其作用机制可能是通过抑制DPP-4酶而达到降低GLP-2降解失活的作用,而GLP-2与大肠与小肠细胞的生长密切相关。所以我们推测Alogliptin可能对小鼠炎症性肠病也有一定的治疗作用。　　 本课题旨在通过动物体内实验,观察Alogliptin对炎症性肠病小鼠是否具有治疗作用及其可能的作用机制,为炎症性肠病寻找一种新的治疗途径。　　 方法:BALB/C小鼠随机分为空白对照组、模型组、SASP阳性对照组(520mg/kg)和Alogliptin治疗组,Alogliptin治疗组根据给药量不同分为高、中、低三个组,给药量分别为1mg/kg,0.3mg/kg,0.1mg/kg。采用TNBS灌肠法制作小鼠肠炎模型。用乙醚将小鼠轻度麻醉,用直径约为2mm的导管经肛门插入结肠约4cm,每只小鼠注入70mg/kg的TNBS,空白对照组注入等体积的生理盐水,将小鼠肛门夹闭倒提5min,待药物完全吸收后放入笼中继续饲养。每日观测体重,大便性状及隐血情况,进行DAI评分,结肠组织匀浆后用分光光度法测定髓过氧化物酶(MPO)的活性,ELISA法检测血清IL-8,肿瘤坏死因子α(TNF-α)及胰高血糖素样肽-2(GLP-2)的含量。　　 主要研究结果和结论:　　 (1)与模型组相比,Alogliptin各剂量组(1mg/kg,0.3mg/kg,0.1mg/kg)与SASP阳性对照组(520 mg/kg)能够减轻肠炎小鼠的炎性损伤、降低肠炎小鼠DAI评分、降低血清IL-8和TNF-α水平、降低肠道内MPO活性、增加血清中GLP-2的含量。结肠组织病理切片HE染色显示,与肠炎模型组相比,Alogliptin各剂量组及SASP阳性对照组炎性损伤程度有不同程度的减轻,病理学变化有所改善。　　 (2)综上所述,Alogliptin对实验性肠炎小鼠具有一定的治疗作用,能够降低炎性反应,而血清内GLP-2的浓度增高,则表明其机制可能是通过抑制DPP-4酶活性,而增加GLP-2的浓度,从而促进肠道修复。