抗HCV/HIV多肽的结构与活性研究及多肽的抗癌作用机理研究

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在临床上,病毒感染和癌症是威胁人类健康的重大问题。病毒性疾病发病率高、传播快、流行广、变异性大,尽管临床上应用的抗病毒药日益增多,但药品的不良反应也日趋严重;而传统抗癌药在临床上也存在药物抗性及严重的副作用。因此,研发新的抗病毒药和抗癌药显得尤为急迫,亟需解决。膜活性多肽是生物体内一道天然的免疫防线,广泛分布在细菌、植物、无脊椎动物和脊椎动物等各种生物体内。很多膜活性多肽具有广谱的生物活性,表现出抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗癌活性。此外,膜活性肽的作用靶点是生物膜,作用迅速,不容易产生抗性。因此,吸引了越来越多科研工作者的关注。但多肽药物选择性差的问题是限制它临床应用的主要障碍,且多肽与细胞膜相互作用的机理目前也没有统一的定论。本研究中,我们主要开展两方面的工作。一方面,在前期研究工作的基础上,探讨抗病毒膜活性多肽的结构与抗病毒活性之间的关系;另一方面,利用脂质体模拟技术,结合色氨酸荧光、差示扫描量热技术和等温滴定量热技术,探讨抗癌膜活性多肽的抗癌作用机理。主要研究成果如下:1.抗病毒膜活性多肽研究:利用从头设计的方法,对抗HCV/HIV病毒的多肽C5A进行一系列的结构改造,分别从螺旋性和疏水性两个角度设计两组多肽类似物,提高C5A多肽的抗病毒治疗指数。结果显示,螺旋性和疏水性对抗病毒膜活性多肽的活性具有明显的影响,优选获得的抗病毒多肽I6L/I10L/V13L抗HCV的治疗指数提高了21倍,抗HIV的治疗指数提高了69倍。2.抗癌膜活性多肽研究:在抗癌研究方面,色氨酸荧光实验和淬灭实验表明,两亲性的α‐螺旋多肽P的N端先插入磷脂膜,并且以垂直或倾斜的方式插入双层膜,形成跨膜的通道,进一步完善了“膜区分”机理。3.等温滴定和差示扫描量热实验表明,与正常细胞相比,阳离子抗癌肽与具有更高电负性的癌细胞膜之间存在静电作用,具有更高的选择性。4.多肽自身的色氨酸作为荧光探针,可用来研究多肽与生物膜的相互作用。
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