【摘 要】
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背景矽肺是吸入结晶SiO2颗粒导致的以肺间质纤维化为主的全身性疾病。目前矽肺纤维化发病具体机制不清,研究发现矽肺纤维化中存在细胞糖脂代谢紊乱,线粒体功能障碍。α-硫辛酸（α-lipoic acid,ALA）是能量生成中关键酶的辅酶,能够调控线粒体能量生成,其在线粒体合成并通过抗氧化作用保护线粒体。因此,研究硫辛酸在矽肺纤维化发生中的作用及调节线粒体能量代谢的机制,将为矽肺纤维化的防治提供依据。目的
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背景矽肺是吸入结晶SiO2颗粒导致的以肺间质纤维化为主的全身性疾病。目前矽肺纤维化发病具体机制不清,研究发现矽肺纤维化中存在细胞糖脂代谢紊乱,线粒体功能障碍。α-硫辛酸（α-lipoic acid,ALA）是能量生成中关键酶的辅酶,能够调控线粒体能量生成,其在线粒体合成并通过抗氧化作用保护线粒体。因此,研究硫辛酸在矽肺纤维化发生中的作用及调节线粒体能量代谢的机制,将为矽肺纤维化的防治提供依据。目的通过建立矽肺纤维化小鼠模型研究补充外源性硫辛酸对小鼠肺纤维化的影响,探讨硫辛酸调节线粒体能量代谢对小鼠矽肺纤维化的作用机制。方法选取8周龄的C57BL/6J雄性小鼠30只,随机分成3组,每组10只。正常对照组,经气管一次滴注体积为40μL的生理盐水;SiO2模型组和SiO2+ALA组,经气管一次滴注体积为40μL浓度为50 mg/m L的SiO2粉尘悬液。染毒结束,SiO2+ALA组小鼠灌胃50 mg/kg硫辛酸溶液,正常对照组及SiO2模型组小鼠灌胃等量的生理盐水,1次/d,连续28 d。28 d后取全血检测小鼠空腹血糖,分离血清检测血脂含量;处死小鼠,取肺组织检测ROS和ATP含量;HE和Masson染色观察肺病理变化;免疫组化及免疫荧光检测肺NRF-2、p AMPK-α表达;比色法检测肝组织PDH活性;蛋白免疫印迹法检测肺上皮间质转化相关蛋白及NRF-2、p AMPK-α等蛋白表达和ALA含量;q PCR检测胶原及线粒体功能相关基因水平。结果1.α-硫辛酸干预对矽肺模型小鼠肺组织硫辛酸水平及病理学形态改变的影响。与正常对照组相比,SiO2模型组小鼠肺组织硫辛酸含量降低（P<0.05）,SiO2+ALA组小鼠肺硫辛酸含量高于SiO2模型组（P<0.05）。HE染色和Masson染色结果显示,正常对照组小鼠肺泡结构正常;SiO2模型组小鼠肺泡壁增厚,肺泡结构破坏,并出现典型的矽结节,肺部有大量胶原沉积;SiO2+ALA组小鼠可见肺泡结构仅有少量破坏。2.α-硫辛酸干预对矽肺小鼠肺组织ROS及NRF-2抗氧化通路的影响。与正常对照组相比,SiO2模型组小鼠肺组织ROS水平升高,肺组织NRF-2和GCLC蛋白表达含量降低（P<0.05）,且SOD-2和CAT基因水平降低（P<0.05）;与SiO2模型组比较,SiO2+ALA组小鼠肺ROS含量降低,NRF-2和GCLC蛋白水平升高（P<0.05）,SOD-2和CAT基因水平升高（P<0.05）。3.α-硫辛酸干预对矽肺纤维化小鼠上皮-间质转化的影响。与正常对照组相比,SiO2模型组小鼠肺组织的TGF-β1、α-SMA和PAI-1蛋白含量升高,且COL1a1和COL3a1基因水平升高（P<0.05）;与SiO2模型组比较,SiO2+ALA组小鼠相关蛋白含量降低,COL1a1和COL3a1基因水平降低（P<0.05）。4.α-硫辛酸干预对矽肺纤维化过程中线粒体能量代谢的影响。与正常对照组比较,SiO2模型组小鼠血糖和甘油三酯含量升高,ATP生成和PDH活性降低（P<0.05）;SiO2模型组线粒体功能相关基因TFAM、COXⅣ和ATPase基因水平较正常对照组下降（P<0.05）;与SiO2模型组比较,SiO2+ALA组小鼠血糖和甘油三酯含量降低,ATP含量升高,PDH活性升高,肺中线粒体功能相关基因水平升高（P<0.05）。5.α-硫辛酸干预对AMPK/PGC-1α通路的影响。与SiO2模型组比较,SiO2+ALA组小鼠肺组织LKB-1、AMPK-α和PGC-1α基因水平升高（P<0.05）;p AMPK-α、PGC-1α蛋白表达升高（P<0.05）。结论1.ALA通过减轻氧化应激、保护线粒体功能以维持细胞能量稳态、抑制肺上皮-间质转化减轻SiO2诱导的肺纤维化;2.AMPK/PGC-1α通路的激活可能参与ALA介导的抗矽肺纤维化作用。
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