本研究以新开发的2-甲氧基雌二醇(2-ME)为模型抗癌药物制备2-ME脂质纳米粒(固体脂质纳米粒(SLN)和脂质体)。以聚乳酸聚乙醇酸共聚物和聚乙二醇的嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)为热敏性水凝胶材料,设计了一个新的两相药物转运体系,即热敏性2-ME脂质纳米粒水凝胶制剂。将其在瘤内或瘤旁局部注射给药后形成脂质纳米粒的储库,使脂质纳米粒在肿瘤部位缓慢释放药物,提高靶部位的药物浓度和药效,克服其在全身给药后靶部位药物浓度低,全身毒副作用强的缺点,希望获得较理想的抗肿瘤效果。本文采用剪切探头超声法制备了 2-ME固体脂质纳米粒(2-MESLN)。在单因素考察的基础上,采用正交试验法优化处方。采用磷脂和吐温80或波洛沙姆188作为表面活性剂制备了 SLN,分别标记为2-METSLN和2-MEFSLN,比较了表面活性剂对SLN药物释放的影响。采用HPLC法建立了 2-MESLN的药物含量的分析方法,方法学研究表明,该方法重现性好,平均回收率达到100. 02%。通过扫描电镜、激光粒度散射仪和差示扫描量热法等测定2-METSLN的性质,结果表明其为较为均匀的类球体,平均粒径和Zeta电位分别为149±18nm和-40.3±2.60mv,平均包封率为88.32±2.07%,药物可能以无定形状态存在。采用透析袋扩散法测定2-METSLN的体外释药行为,表现出缓释特性,符合Weibull释药模式。通过纳米粒外观、粒径和包封率的变化,评价室温放置纳米粒混悬液的稳定性,结果表明纳米粒混悬液至少稳定6周。选择4%的甘露醇和6%海藻糖作为冻干保护剂制得2-ME TSLN冻干粉,复溶后粒径和包封率基本没有变化。本文采用磺基罗丹明B(SRB)法考察了自制的2-ME SLN对人源癌细胞MCF-7、PC-3和SK-N-SH的细胞毒作用和纳米粒的细胞摄取率。自制纳米粒对PC-3、SK-N-SH和MCF-7的细胞毒作用明显增强,其中2-ME TSLN的IC50值分别为原料药的17倍、6. 8倍和2. 56倍;细胞生长抑制率对低浓度的纳米粒和原料药较敏感,表现一定的剂量饱和性;2-ME TSLN的胞内药物摄取率显著高于原料药,并存在一定的时间依赖性。以6-香豆素为荧光标示剂的纳米粒被PC-3细胞摄取过程中观察到随着孵育时间延长细胞内荧光强度明显增强。2-METSLN对鼠源4T1细胞的细胞毒作用表明IC50值增强6.36倍。纳米粒中表面活性剂影响其细胞毒作用。本文对2-METSLN水凝胶的体外特征,如热敏性、低温粘度、稳定性和释放等进行了考察。结果表明,2-ME TSLN对PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液的热敏性没有改变,只是2-ME TSLN含量对其相转变温度有影响;在低温下2-ME TSLN对共聚物溶液的粘度略有增加。通过SEM、乳光观察、粒径的测定、释放介质中游离药物含量的测定和荧光标记技术等方法证实了 2-ME TSLN在水凝胶中的稳定性和药物的释放行为。药物从2-ME TSLN水凝胶中释放缓慢,至少1-2个月,符合一级释放模式(r>0. 99),释放速度主要受纳米粒含量的影响,含量越高,释放速度相应较慢;释放介质的pH值和粒径对其释放速度的影响不明显。本文对2-ME TSLN水凝胶的体内特征,如释药、生物相容性、组织分布、瘤内转运和抗肿瘤活性等进行了研究。小鼠皮下注射给药后,药物释放46天,符合零级释药模式(r>0. 99);在血液中始终没有检测到药物浓度,在体内重要脏器中分布的药物浓度很低;在释药期间,与其接触的皮肤和肌肉,均未发现明显的红肿和炎症等现象,外周全血白细胞数正常。荷S180肉瘤小鼠皮下瘤旁注射形成的6-香豆素标记的TSLN水凝胶,通过肿瘤的冰冻切片和匀浆液均展现出明显的荧光强度,表明纳米粒能转运到瘤内和其细胞内。以BALB/c小鼠由4T1细胞建立的肿瘤模型,2-ME TSLN水凝胶比2-ME水凝胶具有更好的抗肿瘤效果,抑瘤率分别为98%和70%;肿瘤体积生长曲线表明,2-ME TSLN水凝胶可以控制肿瘤的生长;肿瘤的HE染色切片表明前者能更明显的使肿瘤细胞坏死。治疗期间小鼠无异常现象,体重持续缓慢增加,白细胞数正常,表明2-ME TSLN较好的生物相容性和抑瘤作用。此外本文对2-ME脂质体水凝胶的体外和体内特征也进行了研究。