该文以YC-1为先导化合物,合成一系列甾体类似物,并以原代培养的小脑颗粒神经元为实验材料,采用形态学观察、DNA琼脂凝胶电泳等方法测定各化合物对低钾诱导的凋亡的影响,并用免疫印迹等技术进行初步的机制探讨,最后将各所试化合物进行构效关系分析.第一部分海洋甾体类似物的合成,海洋甾体YC-1能有效抑制低钾和谷氨酸诱导的小脑颗粒神经元的凋亡,有显著的神经保护作用.该部分以YC-1为先导化合物,利用天然的、易得的甾体原料,结合文献方法,着重对C17侧链进行修饰改造.第二部分甾类化合物对低钾诱导小脑颗粒神经元凋亡的作用及机制在该部分研究中观察了第一部分合成的一系列目标甾体化合物中间体以及兄弟院校提供的甾体类似物对低钾诱导的小脑颗粒神经元凋亡的作用,对其中一个有保护作用的化合物作了初步的机理探讨.第三部分所试甾体化合物构效关系分析;该部分将第二部分所试的63个甾体化合物进行构效关系分析.结论:1、用化学方法设计合成了海洋甾体YC-1的类似物共39个.观察了63个(包括自制目标物、中间体及体校提供)甾体类似物对低钾诱导的小脑颗粒神经元凋亡的影响.发现其中YL-05和YL-06具有与YC-1类似的保护活性.2、YL-05和YL-06能时间和剂量依赖地抑制低钾诱导的小脑颗粒神经元凋亡.3、YL-05抑制低钾诱导的小脑颗粒神经元凋亡,这一作用不需要蛋白质的合成,可能是一种非基因组效应.4、PI3-K的选择性抑制剂不能取消YL-05抑制低钾的作用,说明PI3-K/AKT存活通路不参与YL-05的保护作用.5、YL-05能显著增加低钾后1h、2h、3h的磷酸化ERK1/2总量,而且PD98059能完全取消YL-05的低钾抑制作用,说明激活MEK/ERK通路是YL-05实现其保护作用的途径之一.