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本课题组前期利用分子生物学技术构建长效融合蛋白(GLP-1A2G)2-HSA(GGH)，体外大鼠胰岛原代细胞促增殖活性较高，正常小鼠体内量效依赖关系明显；在此基础上，本论文主要研究融合蛋白GGH对β细胞轻度损伤模型与2型糖尿病模型db/db小鼠的实验治疗学作用，为申报新药补充药理药效学资料。首先，通过血糖和对胰岛组织结构观察的筛选，在C57BL/6雄性小鼠上单剂量腹腔注射STZ120mg/kg14天后建立了一种新的模型即β细胞轻度损伤模型，成模率为88%，恢复率为86%。此模型的特点是胰岛细胞受损2周后，血糖缓慢升高达到稳定状态，高血糖水平维持2周，之后1周逐渐恢复；在模型血糖值升高时即2周时给予药物治疗，以此来检测GGH对受损胰岛细胞的促增殖作用及对高血糖恢复程度与时间的影响。其次，评价GGH对β细胞轻度损伤模型的治疗作用。每天1次皮下注射持续2周。结果GGH促进了受损β细胞的增殖，模型组增殖率为(5.2±1.8)%，GGH2、6、18mg/kg剂量组增殖率分别为(6.2±1.5)%、(8.2±0.8)%、(11.6±2.3)%；促进空腹血清胰岛素的分泌，GGH6、18mg/kg剂量组的胰岛素值为(10.8±1.3)mIU/L、(11.9±1.9) mIU/L，较模型组(8.5±1.11) mIU/L升高(P <0.05)；降低高血糖水平，GGH6、18mg/kg剂量组的空腹血糖值为(7.6±1.03) mmol/L、(6.5±0.77)mmol/L，较模型组(9.3±1.83) mIU/L降低(P <0.01)，比模型组提前一周恢复正常；同时，改善了多饮、多食、多尿症状。最后，在2型糖尿病模型db/db小鼠上评价GGH药理效应与机制。经过连续6周每天一次皮下注射GGH，结果表明GGH促进了胰岛素的合成与分泌，其中GGH18mg/kg剂量组的胰岛素值为(9.47±0.83) mIU/L，较模型组(7.90±0.90)mIU/L升高(P <0.05)；促进了胰岛细胞的增殖，其中GGH6、18mg/kg剂量组增殖率分别为(8.8±1.71)%、(12.8±2.50)%，较模型组(3.5±1.29)%明显增高(P <0.01)；抑制了胰岛细胞的凋亡，其中GGH2、6、18mg/kg剂量组抑制率分别为(5.3±1.48)%、(5.0±0.71)%、(3.8±0.83)%，较模型组(12.5±1.11)%明显下降(P <0.01)；除此之外，GGH还促进了肝糖原的合成，改善了血脂代谢，缓解了胰岛素抵抗。这表明GGH对2型糖尿病发病机制的两个中心环节均有治疗作用。