【摘 要】
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非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见的肺部恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。绝大多数NSCLC患者在确诊时已处于终末期，5年生存率仅维持在16％。α-硫
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非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见的肺部恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。绝大多数NSCLC患者在确诊时已处于终末期，5年生存率仅维持在16％。α-硫辛酸(Alpha lipoic acid，α-LA)与其还原型二氢硫辛酸作为有效的天然抗氧化剂，可清除体内各种形式ROS，目前已被广泛用于与自由基代谢紊乱相关的慢性疾病的临床治疗中。也有一些报道称α-LA对肿瘤细胞具有抑制作用，然而，α-LA抑制肿瘤细胞增殖的具体机制目前仍不明确。 本研究我们首先采用RNA-Seq技术检测了α-LA处理24h后HepG2细胞中出现表达差异的基因。结果显示，共有4，446个基因（2，097个基因表达下调，2，349个基因表达上调）的表达在α-LA处理24h后呈现显著性改变。GO分析提示，编码肿瘤相关细胞膜蛋白的基因是受α-LA影响最为显著的一类mRNA;蛋白质组学进一步提示Grb2可能是受α-LA调控的膜受体信号通路中关键的靶分子。为了验证上述组学结果，接下来我们在A549、NCI-H1975及HepG2细胞中明确了α-LA具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，证实Grb2表达受α-LA影响，并介导α-LA诱导的细胞增殖抑制。α-LA通过抑制细胞G1/S期的转换而抑制肿瘤细胞增殖;与细胞G1/S期的转换相关的调节蛋白CDK2/4/6,cyclin D3和E1的表达也随之发生了相应的改变。研究还发现α-LA对EGFR突变的NSCLC细胞系中phospho-EGFR与phospho-ERK的抑制作用优于吉非替尼。进一步的实验证实α-LA抑制phospho-EGFR与phospho-ERK水平与Grb2表达下调相关联，α-LA对Grb2的调节作用在一定程度抑制EGF诱导的EGFR相关通路活化。此外，我们还在公共样本数据库(GEO)肝脏恶性病变组织芯片中证实了EGFR与Grb2表达具有显著相关性。 综上所述，α-LA抑制NSCLC细胞增殖是通过下调Grb2表达，抑制phospho-EGFR过度活化而实现，MAPK/ERK通路涉及其中。该研究为α-LA用于临床肿瘤治疗提供了新的依据。
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