肥胖已经成为一个世界性的健康问题并导致许多肥胖相关疾病的发生，如高血压，冠心病，2型糖尿病等。令人担忧的是，儿童肥胖的发生率也在不断增加。遗传因素和环境因素都可以影响肥胖的发生。很多研究显示，怀孕及哺乳期间母体营养不良或营养过剩都可以影响子代的代谢。在现代社会中，由于摄入高脂饮食而引起营养过剩，已经是一个非常明显的现象。怀孕及哺乳期间母体高脂饮食对子代的代谢有着长期的影响。　　瘦素（leptin）是由脂肪组织分泌的激素，可以通过作用于许多脑位点调节摄食及能量平衡。在下丘脑的弓状核（arcuate nucleus，ARC）中，leptin与瘦素受体（obese receptor，Ob-R）中的长亚型受体Ob-Rb结合，激活JAK-STAT信号通路，引起信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）的磷酸化。磷酸化的STAT3（p-STAT3）可以调节控制摄食及能量平衡的神经肽的表达，如神经肽 Y（neuropeptide Y，NPY）和阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）。在下丘脑发育时期，leptin也是一个非常关键的神经营养因子。Leptin缺失可影响小鼠从ARC到其他核团的神经纤维投射。下丘脑的快速生长从妊娠早期开始，一直持续到出生后早期。在啮齿类动物，下丘脑的神经形成发生在妊娠中期，而不同核团之间的神经纤维投射发生在出生后早期。在这些关键发育时期内，任何的环境变化，如母体怀孕及哺乳期间的高脂饮食，都可能影响下丘脑的发育并对子代的代谢产生长期影响。　　运动可以影响能量平衡。在食物诱导的肥胖（diet induced obesity，DIO）大鼠，长期的运动可以减少体重增长及脂肪含量。既然肥胖已经成为世界性的健康问题，减重治疗便显得十分重要，尤其是在儿童。研究显示，在 DIO大鼠，3周的断奶后运动可以延长肥胖抵抗，增加中枢leptin敏感性及信号转导。因此，断奶后早期运动可能可以影响下丘脑的发育。　　在本研究中，我们应用“交叉抚养”（cross-fostering）的模型来判断出生前怀孕期间的母体高脂饮食还是出生后哺乳期间的母体高脂饮食对子代代谢有更为关键的影响。另外，我们还研究了在母体高脂饮食的雄性子代大鼠，断奶后早期运动是否可以减少体重增长及改善中枢leptin敏感性。在断奶前及成年期，我们分别测量了子代大鼠的体重，身体组成，葡萄糖耐量及leptin敏感性。　　主要结果如下：　　1.母体高脂饮食对新生子代大鼠体重，脂肪含量，血浆 leptin水平及葡萄糖耐量的影响　　从出生后第7天开始，由高脂饮食母鼠抚养的雄性及雌性子代大鼠便有较高的体重（P<0.01），并且一直持续到断奶（出生后第21天）。在出生后第10天及第21天，与哺乳期由正常饮食母鼠抚养的子代大鼠相比，高脂饮食母鼠抚养的雄性及雌性子代大鼠有较多的脂肪含量（P<0.01）及较高的血浆leptin水平（P<0.01）。在出生后第21天的葡萄糖耐量试验中，高脂饮食母鼠抚养的雄性及雌性子代大鼠清除血糖较慢（P<0.01），并且需要较多的胰岛素（P<0.01）。　　2.母体高脂饮食对新生子代大鼠leptin敏感性的影响　　出生后第10天，腹腔注射 leptin后，检测基底内侧下丘脑（medial basal hypothalamus，MBH）内 p-STAT3的水平。出生前怀孕期间或出生后哺乳期间母体高脂饮食的雄性子代大鼠比对照组有降低的p-STAT3（P<0.05）。出生前母体高脂饮食的雌性子代大鼠比对照组有将低的p-STAT3（P<0.05）。　　出生后第21天，与对照组相比，哺乳期间由高脂饮食母鼠抚养的雄性及雌性子代大鼠都有降低的ARC内leptin引起的p-STAT3的水平（P<0.05）。　　3.母体高脂饮食对成年子代大鼠体重，脂肪含量及葡萄糖耐量的影响　　所有的子代大鼠在断奶后都给予正常饮食。在成年期，哺乳期间由高脂饮食母鼠抚养的雄性子代大鼠仍然有较高的体重（P<0.01）及较多的皮下脂肪（P<0.05）。然而，在8周以后，雌性子代大鼠之间便没有体重及脂肪含量的差异。在第10周时，出生后的母体高脂饮食仍然对雄性（P<0.05）及雌性（P<0.05）子代大鼠的葡萄糖耐量有影响。　　4.断奶后运动对雄性子代大鼠体重，摄食及血浆leptin水平的影响　　所有的子代大鼠在断奶后都给予正常饮食。母体高脂饮食的雄性子代大鼠仍有较高的体重（P<0.01），并且一直持续到整个实验结束。但是，无论是在母体正常饮食还是高脂饮食的雄性子代大鼠中，运动对体重并无明显影响。在21天的运动中，母体高脂饮食的雄性子代大鼠摄入较多的食物（P<0.05）。运动最后一周，在母体正常饮食及高脂饮食的雄性子代大鼠中，运动组有较高的摄食量（P<0.05），并且持续到运动停止后一周。在母体高脂饮食的雄性子代大鼠，17天的运动可以降低血浆 leptin水平（P<0.05），但在运动停止9周后，又升至较高水平。　　5.断奶后运动对雄性子代大鼠中枢leptin敏感性及信号转导的影响　　年龄为14周时，在母体正常饮食的雄性子代大鼠久坐组和运动组及母体高脂饮食的雄性子代大鼠运动组，侧脑室leptin注射可以降低4小时（P<0.05）及22小时（P<0.05）的摄食量，但不能降低母体高脂饮食的雄性子代大鼠久坐组的摄食量。同样，侧脑室 leptin注射后，只有母体高脂饮食的雄性子代大鼠久坐组在 ARC中有降低的p-STAT3的水平（P<0.05），母体高脂饮食的雄性子代大鼠运动组有正常的p-STAT3的水平。　　6.断奶后运动对雄性子代大鼠下丘脑摄食相关神经肽及受体mRNA表达的影响　　年龄为14周时，与对照组相比，母体高脂饮食的雄性子代大鼠久坐组ARC中NPY mRNA的表达升高30％（P<0.05），而早期的断奶后运动又可使其降低40%（P<0.05）。与对照组相比，母体高脂饮食的雄性子代大鼠久坐组在腹内侧核（ventromedial nucleus，VMN）中有降低的Ob-Rb mRNA的表达（P<0.05）。　　结论：　　本研究表明：哺乳期间的母体高脂饮食对子代的代谢有更为关键的影响。哺乳期间由高脂饮食母鼠抚养的雄性及雌性子代大鼠在断奶时有较重的体重、较多的脂肪、较高的血浆leptin水平、受损的葡萄糖耐量及降低的leptin敏感性。在成年期，母体高脂饮食对子代大鼠的代谢调控有性别差异。在母体高脂饮食的雄性子代大鼠，3周的断奶后运动可以改善中枢 leptin敏感性及信号转导，改变下丘脑摄食相关神经肽及受体mRNA的表达，但并不影响体重。这些数据进一步阐明了母体高脂饮食如何影响子代的代谢，以及早期的运动如何改善这些不良影响，为肥胖的预防及治疗提供了有价值的研究资料及新的研究思路。