目的:本研究基于东风-同济队列的中老年人,采用前瞻性队列研究方法探讨血尿酸水平与非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的病因关系,以及尿酸水平与NAFLD严重程度的相关性。方法:东风-同济队列于2008~2010年间共纳入基线调查对象27009人,本次研究排除基线腹部-B超脂肪肝,过量饮酒、慢性肝炎、肝硬化、药物性脂肪肝、乙肝感染人群和肝脏B超检查资料缺失者,共14821人未患NAFLD纳入研究,并进行5年的随访跟踪。随后对2013年成功随访到的人群进行筛选,根据严格的纳入排除标准,最终将符合要求的8429人作为本研究的研究对象。通过调查问卷的方式获取研究对象的社会人口学、生活方式因素、疾病史等资料;通过体检的方式搜集研究对象的身高、体重、腹部B超及血液生化指标的数据。运用t检验(或方差分析)和χ2检验分别对连续性变量和分类变量进行统计分析。利用Logistic回归分析、协方差、线性回归和工具变量法评估血尿酸水平与NAFLD的病因关系及其严重程度的相关性。结果:(1)基线资料:本课题共纳入研究对象8429人,其平均年龄为(61.7±7.8)岁;男女性别比例为1:1.28(男性3700人,占总人群的43.9%,女性4729人占总人群的比例为56.1%);研究对象的平均体质指数(Body mass index,BMI)为(23.3±2.8)kg/m2。本研究自2008年始,经过5年随访,研究对象5年后新发NAFLD 2007例,发病率为23.8%。(2)尿酸水平与NAFLD发病风险的关系:将尿酸水平按照四分位数分成四层,校正混杂因素后,研究对象尿酸水平高剂量组第二、三、四层与最低剂量组比较,发生NAFLD的风险依次升高,对应的比值比(Odds ratios,ORs)和95%置信区间(Confidence interval,CI)分别为1.31(1.11-1.55),1.43(1.22-1.69),1.71(1.45-2.01),Ptrend<0.001。尿酸水平的逐步升高,使NAFLD的发病风险依次上升,呈剂量依赖关系,且在女性或正常体重人群中尤为显著。此外,调整协变量后,尿酸水平每增加1mg/d L,整体人群NAFLD发病的风险就增加,OR=1.18(95%CI:1.12,1.24,P<0.001)。(3)单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)与尿酸水平的相关性:SLC249基因的SNP位点rs11722228与ABCG2基因的SNP位点rs2231142都与尿酸水平升高有关。rs11722228位点以CC基因型的人群尿酸水平作为参照,CT基因型的人群尿酸水平升高5.4%,TT基因型人群尿酸水平升高7.2%。类似,尿酸水平与rs2231142含T基因的个数呈正相关。两个SNP综合分析发现,突变基因T的个数与尿酸水平也呈现正相关的关系。此外,分析发现rs11722228与rs2231142与潜在的混杂因素无明显的相关性。(4)尿酸水平与NAFLD的病因关系:在多变量Logistic回归模型中,SLC249基因SNP位点rs11722228的等位基因CT+TT基因型与CC基因型人群比较,NAFLD发生的风险OR值为0.95(95%CI:0.81-1.11,P=0.53),相应的,rs2231142位点GT+TT基因型与GG基因型人群比较,以及两个SNP位点CT+TT+GT+TT基因型与CC+GG基因型比较,NAFLD发生的风险均无统计学差异。孟德尔随机化分析发现与尿酸水平相关的SNP位点rs11722228的等位基因与NAFLD的发病没有显著的相关性(OR=0.93,95%CI:0.82-1.05),且该观察效应值与期望效应值(OR=1.03,95%CI:1.03-1.03)无统计学差异(P=0.09)。类似,ABCG2基因的SNP位点rs2231142的等位基因及与rs11722228的基因型的综合效应与NAFLD发病均无显著的相关性,且与对应的期望效应值比较,差异无统计学意义。(5)尿酸水平与NAFLD严重程度的相关性:将尿酸水平分成四层,随着尿酸水平的升高,反应肝脏炎症的指标谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)和γ-谷氨酰基转移酶(Gamma-glutamyl transferase,GGT)以及反应肝脏纤维化的指数APRI和FIB-4的平均水平逐渐增加。此外,随着尿酸水平的升高,ALT升高的风险增加。在校正混杂因素之后,尿酸水平第二、三、四层的人群与尿酸水平最低剂量组比较,ALT升高的风险OR(95%CI)依次为1.08(0.81-1.45),1.17(0.87-1.57),1.57(1.17-2.11)。对应的,尿酸水平上升,GGT、APRI、FIB-4升高的风险也逐渐增加。结论:尿酸水平升高使NAFLD的发病风险增加,在女性或正常体重的人群中更为显著。孟德尔随机化分析结果显示高尿酸水平不是NAFLD发病的病因,或只是其发生的一个标志性分子,仍需大样本资料进一步验证。此外,尿酸的升高会增加NAFLD患者进一步发展为肝炎和肝纤维化的风险。