一、黄病毒抑制剂的设计合成　　黄病毒科病毒是一类有包膜的单股线型的正链RNA病毒，包括登革病毒、丙型肝炎病毒、日本脑炎病毒等。其中，登革病毒经由蚊媒传播，可引起登革热和登革出血热/登革休克综合征等急性传染病，严重者可致死。近年来，该种传染病的病例迅猛增加，已威胁到全球超过一半人口的健康安全。但目前尚无有效的疫苗进行预防，也没有相应的特效抗病毒药物。因此，研究开发低毒、高效的抗登革病毒药物具有重大意义。　　利用高通量登革病毒复制筛选模型对化合物库进行筛选，我们发现了几类具有抗登革病毒活性的化合物，其中喹唑啉类为新型登革病毒抑制剂。我们对其合成方法学进行了考察，设计合成了聚焦分子库。在对其苯环及嘧啶环的取代基构效关系研究中，得到多个细胞水平EC50在nM级别的先导化合物，其中化合物yhhu1157具有良好的药代性质，有望进入临床前研究阶段。另外，该类化合物还表现出一定的丙型肝炎病毒抑制作用。　　二、基于色酮衍生物的多样性合成及应用研究　　近年来我们课题组一直致力于以取代色酮为原料，采用多样性导向的合成策略，通过设计并利用串联、多组分及一锅反应等反应，高效地建立多样性的新型杂环小分子库，以寻找新颖的活性先导化合物。通过对化合物库进行的活性筛选，我们获得了一类呋喃并香豆素类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其中化合物yhhu0356的活性与临床用药别嘌呤醇相当。黄嘌呤氧化酶抑制剂是治疗痛风的一条条有效途径，目前临床所使用的相关药物主要是别嘌呤醇。该抑制剂可与黄嘌呤竞争性结合黄嘌呤氧化酶，但在使用中伴有发热、过敏性皮疹和肝功能损害等副作用，已不能满足当前治疗的要求。新药非布索坦抑制活性虽活性优于别嘌呤醇，但仍表现出肝功能异常、腹泻、恶心等副作用。我们对发现的活性化合物进行了构效关系研究。通过结构优化，在分子水平上将该类化合物的IC50提高至nM级别，发现了新型先导化合物。该类化合物结构新颖，对其成药性研究工作还在进行当中。　　在对基于色酮衍生物的多样性合成的进一步研究中，我们发现了一种以铜促进、3-氯代色酮与脒类衍生物参与的串联反应，通过Michael加成、缩合环化和Ullmann偶联等步骤，快速高效地获得以苯并呋喃[3，2-d]嘧啶为母核化合物的新方法。据研究，该类化合物可表现出多种生物活性，但目前已报道的合成方法具有合成路线长、原料成本高、操作繁琐等缺点。而该新型的串联方法具有原料易得、反应条件温和等特点，为该类化合物库的建立提供有效的方法学支持。