了解适应性进化的遗传机制是现代生物学研究的核心和热点之一。而对极端环境的适应为我们的研究提供了天然实验室。青藏高原是世界上面积最大、海拔最高的高原，有着低氧、低温和强紫外等极端严酷的生存环境。同时青藏高原上又有许多物种经过长时间的进化，已经很好适应了当地极端环境。以前的研究在表型、生理和基因水平上为我们揭示了许多物种适应青藏高原极端环境的特征和机制。同时，也有少数高原物种的基因组数据发表，为全面地研究它们适应青藏高原的遗传机制提供了重要的基础。然而，通过单基因或单基因组水平的研究无法系统性地了解高原物种适应的普遍和特有遗传机制。随着基因组数据的积累和分析方法的发展，比较基因组学和系统生物学能更好地从多个层次地了解高原适应的普遍和特有遗传机制。　　本研究主要关注已经长期生活在青藏高原上并已经很好适应了当地极端环境的野生土著哺乳动物。目前青藏高原上的野生土著哺乳动物只有鲸-偶蹄目中的牦牛(Bos grunniens)和藏羚羊(Pantholops hodgsonii)两个基因组已经发表。但是它们都拥有较大的体型，并且系统发育关系较近，它们的高原适应机制可能不能代表整个哺乳动物的适应机制。因此，本研究从头组装了另外两个青藏高原上体型较小的，分别是啮齿目和兔形目中代表性物种高原鼢鼠(Eospalaxbaileyi)和高原鼠兔(Ochotona curzoniae)。结合这四个高原物种和它们的平原近邻种，通过进化生物学、比较基因组学和系统生物学等方法，本研究将系统地探讨野生哺乳动物适应青藏高原极端环境的遗传基础以及它们之间共有的和特有的适应性机制。　　研究发现，青藏高原野生哺乳动物采用了许多功能类似的基因和相同的代谢信号通路来适应青藏高原极端环境。例如，高原物种的正选择基因相对于自身背景基因和平原物种正选择基因显著地富集在免疫和炎症反应、DNA损伤和修复、血压调控、血管生成和血管形态重建等GO和代谢信号通路上。而高原物种之间的趋同基因则富集在DNA损伤和修复，一氧化氮生成和代谢，无氧代谢和氧化还原等通路上。当然，我们也发现了一些高原物种特有的适应机制，如高原鼠兔有三个正选择基因分布在丙酮酸代谢途径中。另外，我们也在基因层次上发现了许多高原物种适应共有的遗传机制。例如，我们发现22个基因在3个或3个以上的高原物种中发生了相同的趋同进化，其中有一个基因视黄醇饱和酶(Retinol Saturase，RETSAT)的一个氨基酸位点在所有4个高原物种中都发生了谷氨酰胺(Q)到精氨酸(R)的突变并且该突变是受正选择趋动。体外酶活实验发现该突变能显著地增强小鼠RETSAT催化能力，过表达实验发现高原突变型能抑制脂肪前体细胞分化。体内实验发现，高原突变(R)敲入小鼠比野生型小鼠拥有更快的心跳、更高比例的射血分数、更大的主动脉直径和更高的肝血氧饱和度等，并能在低氧环境中存活更长时间。进一步研究发现，RETSAT高原突变型普遍存在于长期生活在低氧环境的胎盘哺乳动物中。本研究在基因、GO、代谢和信号通路等不同水平上都发现了高原野生哺乳动物适应高原采用的共同遗传机制，以及一些物种特异机制，并从功能上给予证实。为进一步研究高原及其它极端环境适应和人类疾病，如高原疾病，肺功能不全，癌症等的研究、药物开发、治疗等提供重要基础和指导。　　另外，肠道微生物组在哺乳动物正常生理活动中扮演着重要的作用，特别是在能量获取与代谢过程中。我们推测高原哺乳动物体内的肠道微生物组也可能也生了适应性改变，特别是在高原反刍动物中。因此，我们系统地比较了两个典型的高海拔反刍动物，牦牛和藏绵羊，与其低海拔的近邻种，黄牛和普通绵羊的肠道微生物组。体外模拟瘤胃发酵实验发现，高原反刍动物显著地产生更多的宿主可利用的挥发性脂肪酸和产生更少的发酵副产物甲烷，这提示着原反刍动物能量利用更高效。与此相对应，肠道微生物聚类分析发现，牦牛和藏绵羊的肠道微生发生了趋同进化，和黄牛、绵羊及其它17个食草动物有着显著的区别。深度的瘤胃宏基因组测序发现，高原反刍动物的瘤胃微生物基因富集在挥发性脂肪酸生成代谢信号通路中，而平原近邻种则富集在甲烷生成代谢信号通路上。瘤胃粘膜转录组研究也发现，36个脂肪酸转运和吸收相关基因在高原反刍动物中表达显著上调。这提示着，高原反刍动物宿主与其瘤胃微生物发生了协同进化，这将有助于其适应高原极端环境。本研究从肠道微生物组出发，为理解哺乳动物适应性进化中机制提供了新的视角，也为将来使用生物学方法控制牲畜的温室气体排放提供了重要的参考。