【摘 要】
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肺纤维化(PF)是一种进行性、致命性的间质性肺部疾病,其主要病理特征是成纤维细胞过度增殖、活化,细胞外基质沉积增多,伴有炎症损伤所致组织结构破坏和功能丧失,并最终导致呼吸衰竭死亡。肺纤维化患者的平均生存期是从诊断时起3-5年。到目前为止,由于发病机制尚不清楚,肺纤维化仍然缺乏特定的早期诊断和有效治疗方法。近年来,随着肺纤维发病率上升,关于肺纤维化的研究多有文献报道。有研究表明,肺纤维化病人的肺部组
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肺纤维化(PF)是一种进行性、致命性的间质性肺部疾病,其主要病理特征是成纤维细胞过度增殖、活化,细胞外基质沉积增多,伴有炎症损伤所致组织结构破坏和功能丧失,并最终导致呼吸衰竭死亡。肺纤维化患者的平均生存期是从诊断时起3-5年。到目前为止,由于发病机制尚不清楚,肺纤维化仍然缺乏特定的早期诊断和有效治疗方法。近年来,随着肺纤维发病率上升,关于肺纤维化的研究多有文献报道。有研究表明,肺纤维化病人的肺部组织中谷胱甘肽(GSH)的含量低于健康人群。然而,这种GSH的缺失究竟是GSH合成前体半胱氨酸(Cys)的缺失还是GSH合成时相关酶的活性异常所导致的尚不清楚。因此,迫切需要开发一种新型的、原位检测肺纤维化组织和活体中Cys含量的工具,进而揭示肺纤维化过程中GSH合成受限的机制。此外,研究证明肺纤维化中存在血管生成,新血管形成增强了纤维化,肺纤维化动物模型和患者组织样本中均存在与血管生成有关的异常修复和异常血管重塑的证据,但具体的机制细节以及肺纤维化中潜在的血管生成调节作用尚不清楚。文献报道证明了一氧化氮(NO)涉及各种生理过程,包括以与促血管生成表型一致的方式进行血管生成。因此,通过分析NO在肺纤维化过程中的浓度,有望为研究血管生成在肺纤维化发病机制中的作用提供工具。本论文主要包括以下内容:1、设计合成了一种高选择性和高灵敏度的荧光和光声双模态探针CCYS,用于检测溶酶体内半胱氨酸。探针CCYS由近红外荧光染料部花菁(Cy-OH)作为荧光团和丙烯酸酯作为识别基团组成,能够检测细胞及活体中Cys水平,我们将CCYS用于检测肺纤维过程中Cys,揭示了肺纤维化过程中,GSH降低并不是因为Cys减少,同时发现Cys有望作为肺纤维化标志物用于临床检测,为肺纤维化治疗、新药开发提供了新的策略。2、基于邻苯二胺结构与一氧化氮的特异性识别反应,与光诱导电子转移(PET)的荧光发生机理,设计合成用于检测一氧化氮的双光子荧光探针TCO-TP。探针TCO-TP以邻苯二胺结构为识别基团,3-羧基-7-羟基香豆素为荧光基团,可以随NO浓度实现荧光强度线性变化,用于细胞及活体中NO的高选择性检测。
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