在物质生活日益丰富生活节奏逐渐加快的21世纪,肥胖已经被医学界认定为一种疾病并日渐成为全球性重大公共卫生问题。肥胖可以导致心脑血管疾病、内分泌代谢失调症、骨关节炎等多种慢性非传染性疾病,这不仅会对广大患者的身心健康和生活质量产生严重的不利影响,更为社会增加经济负担。黑素皮质素-4型受体(MC4R)是一种与肥胖相关的G蛋白偶联受体,它在维持能量平衡和调节体重方面起着至关重要的作用。研究表明,由MC4R突变引发的肥胖约占总肥胖人数的6%,而胞内留存型MC4R突变体是导致早发性肥胖的最主要形式。本文主要以人黑素皮质素-4型受体(hMC4R)为研究对象,通过体外定点突变的方法合成两种胞内运送缺陷型突变体C84R和W174C,然后通过磷酸钙法将重组表达载体pcDNA3.1-hMC4R-WT、hMC4R-C84R和hMC4R-W174C和阴性对照pcDNA3.1空载体转染至HEK293细胞并用流式细胞术和免疫荧光共聚焦显微镜技术对其细胞膜表面表达进行定量和定性分析,结果显示与hMC4R-WT相比,突变体C84R和W174C的细胞膜表达量明显降低；通过对胞内第二信使cAMP产量的测定发现缺陷型受体的信号转导能力也大大降低。当用小分子药学伴侣分子ML00253764处理后发现,该非肽类穿膜小分子不仅可以提高野生型的膜表达量,也可使突变体C84R和W174C的膜表达量明显提高；通过对ML00253764的作用进行药理学分析发现,在一定条件下,以不同浓度或不同作用时间的ML00253764处理后,随着药物浓度或作用时间的增加,突变体C84R和W174C膜表达量提高,并呈现浓度和时间依赖性。在药物浓度为10-4M,作用时间为12 h时,膜表达量响应值最大。通过对胞内第二信使cAMP产量的测定、内化作用以及药理学特性分析发现,ML00253764可以显著提高突变体C84R和W174C的信号转导能力,但同时也会降低野生型和突变体的组成型活性。这说明ML00253764是作为MC4R的一种反向激动剂来对其突变体C84R和W174C的功能进行拯救恢复。本文的研究可以为药学伴侣分子作为一种可能的治疗方法来针对因MC4R突变造成的早发性肥胖进行个性化治疗提供一个有力的依据。