论文部分内容阅读
卵巢癌作为一种妇科恶性肿瘤疾病,由于缺乏有效的诊断方法,使得大多数患者在明确诊断时病情已近中晚期,因而具有较高的致死率,成为严重威胁女性健康的杀手之一。传统治疗卵巢癌的方法是手术切除病灶并配合以顺铂(cisplatin)等化疗药物为基础的治疗方式。目前,以卵巢癌化疗方案中的一线药物顺铂为基础的联合化疗方案在抗卵巢癌的治疗中发挥了重要的作用。但是这种联合化疗所产生的药物毒性对正常细胞也会产生巨大的损伤,以及肿瘤细胞在用药一段时间后出现的耐药现象,都在很大程度上限制了以顺铂为基础的化疗方案在临床上的使用。因而,挖掘出既能够增强顺铂药物疗效又不会产生联合毒副作用及耐药现象的治疗方案对卵巢癌的化疗显得尤为重要。粉防己碱(Tetrandrine)是从防己科植物粉防己(Stephamia tetrandra S.Moore)的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱,是粉防己的主要有效成分,具有广泛的药理作用。近几年的研究结果提示粉防己碱在某些肿瘤类型上表现出良好的抗肿瘤效果,然而,有关粉防己碱在抗卵巢癌方面的报道则很少。所以,在本课题中我们试图揭示粉防己碱作用于卵巢癌的抗肿瘤效果,以及证明粉防己碱与顺铂联合用药的效果,并深入阐明其机制。本研究主要取得如下成果: 1.粉防己碱能够显著抑制体外培养的卵巢癌细胞生长,并且通过线粒体相关的内源通路诱导肿瘤细胞发生凋亡;卵巢癌细胞对粉防己碱细胞毒性的反应具有时间和剂量双重依赖的特性。 2.具有亚细胞毒性剂量的粉防己碱与顺铂联合作用于体外培养的卵巢癌细胞和裸鼠皮下移植瘤模型,发现该联用方案对细胞生长的抑制情况及诱导凋亡的比例都显著高于各单用组,并且等于或者显著高于单用顺铂与单用粉防己碱作用的加和;对体外正常细胞检测及用药期间裸鼠体重的改变情况等指标的检测,发现粉防己碱的加入并未增加该化疗方案对正常细胞所产生的毒性效应。 3.在从细胞层面到分子层面粉防己碱可能具有的化疗增敏机制的研究发现:细胞学水平,粉防己碱的加入能够改变顺铂诱导的细胞周期分布,顺铂作用后的细胞基本阻滞于G2-M期,而与粉防己碱联用后,阻滞于G1期和S期的细胞则明显增多;蛋白水平,粉防己碱能够通过调节Wnt/cadherin通路来增加细胞对该联用方案的敏感性;mRNA及蛋白水平检测结果进一步说明该通路的关键转录因子β-catenin活性受到抑制,其靶基因cyclinD1和c-myc的表达显著降低。 综上所述,本课题首次提出粉防己碱与顺铂联合用于卵巢癌的治疗方案,通过体外及体内各个层面对该联合用药治疗效果的评价,发现粉防己碱在卵巢癌化疗方面体现出了独特优势及广阔的应用前景。