时滞对生物钟影响的数值研究

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自然界中大部分生物在生理和行为都具有24小时的昼夜节律性,这种昼夜节律即生物钟。哺乳动物的核心生物钟位于下丘脑视交叉上核(SCN),其产生的内在机制是由基因和蛋白组成的正负反馈回路。生物体内部节律的破坏将导致其功能紊乱严重则出现疾病,目前节律维持的分子机制没有研究清楚,不能对这些疾病进行有效的治疗。因此,现阶段对生物钟分子调控机制的研究已成为该领域的热点。随着系统生物学的发展,以系统的角度去研究生物钟的产生机制已成为可能。目前,多种钟控基因和蛋白在生物体内被发现。在分子水平上,生物钟是由钟控基因和蛋白组成的多个正负反馈环路整合而成。另一方面,模型的建立在整合数据和分析耦合环路动力学方面具有特殊的优势,一个好的数学模型有助于理解复杂的生物钟网络。本文主要从数理的角度,研究参与哺乳动物生物钟调控的钟控基因转录翻译后修饰产生的时间延迟(时滞)对生物钟的影响。用来描述生物钟振子的两个关键因素是系统周期和振幅,我们主要分析这些时滞对系统周期和振幅的影响。我们的目的是找到影响系统周期和振幅的关键时滞,从而为生物钟的调控提供理论依据。在生物钟振子中除了最基本的负反馈环路外,还有一些辅助环路在调节周期和保持其鲁棒性方面发挥着重要作用。本文的主要研究内容分为两部分,一方面研究了哺乳动物详细的分子模型中主要反馈环路中的时滞对生物钟的影响,另一方面研究了一个重要的辅助环路中的时滞对生物钟的影响。第一部分是用数值模拟的方法,研究已有哺乳动物单细胞分子模型中,各时滞对生物钟的影响。数值模拟结果显示系统的周期对表示Per1和Cry1转录翻译后修饰的时滞?2和?4的变化最敏感,而系统振幅对表示Per1和Rev-erb转录翻译后修饰的时滞?2和?6的变化最敏感,这说明时滞?2和?6是影响系统振幅的关键因子,而?2和?4是影响系统周期的关键因子。该数值分析结果可以为生物钟的调控提供理论指导。在生物实验中,可以通过改变Per1和Cry1转录翻译后修饰的速度来实现对生物钟周期的调节,可以通过改变Per1和Rev-erb转录翻译后修饰的速度来实现对生物钟振幅的调节。第二部分采用理论分析和数值模拟相结合的方法,研究了BMAL1/REV-ERB-α辅助环路中的时滞对生物钟的影响。首先,利用时滞微分方程,建立了该环路的数学模型,并对其动力学机制进行了研究。特别地,利用霍普夫分岔理论,我们给出该系统产生周期振动的充分条件。环路中的总时滞决定周期振子的产生,这从理论上解释了生物实验发现的时滞对生物钟的关键作用。在数值上,我们研究了延迟和降解率的变化对系统振幅和周期的影响。周期和振幅对这些因素的变化具有不同的敏感性,这对生物钟振幅或周期调节提供了思路。本文的研究结果有助于我们进一步理解生物钟的产生和调控机制,该分析方法和思路也可以用来分析其它更复杂的生物钟模型或者分析时滞在其它控制基本生命过程的大型遗传调控网络中的作用。
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